L'efficacité et l'innocuité de l'alvérine dans le traitement de l'hypertension portale chez les patients atteints de cirrhose du foie

Conception globale de l’étude :

Cet essai est un essai clinique prospectif, ouvert, multicentrique et contrôlé randomisé. Les sujets qui répondent aux critères d'inclusion et ne répondent pas aux critères d'exclusion seront assignés au hasard soit au groupe de traitement Alvérine, soit au groupe de traitement Carvédilol dans un rapport de 1 : 1 après avoir signé le formulaire de consentement éclairé. Après randomisation, les participants entreront dans une période de médication de 24 semaines. En dehors de la période de référence, l'efficacité du traitement sera évaluée 24 semaines après le traitement. L'évaluation de la sécurité sera menée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 par le National Cancer Institute.

Population étudiée :

Patients souffrant d’hypertension portale cirrhotique.

Interventions:

Groupe Alverine : Capsules composées de citrate d'alvérine (Lejiansu ; chaque capsule contient 60 mg de citrate d'alverine et 300 mg de siméthicone ; fabriquées par la société française UCB Pharma), 180 mg/jour (1 capsule par voie orale, 3 fois par jour), à prendre en continu pendant 24 semaines.

Groupe Carvedilol : Jinluo (comprimés de carvédilol ; 6,25 mg ; fabriqué par Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), pris par voie orale, dose initiale de 6,25 mg une fois par jour, progressivement ajustée en fonction de la fréquence cardiaque à 6,25 mg deux fois par jour, 12,5 mg dans le matin et 6,25 mg le soir, 12,5 mg deux fois par jour, ou ajustés à la dose maximale tolérée (fréquence cardiaque supérieure à 55 battements/min et tension artérielle systolique supérieure à 90 mmHg), prise en continu pendant 24 semaines.

Objectifs de l'étude :

1. Objectif principal de l'étude Évaluer l'efficacité et l'innocuité des capsules composées de citrate d'alvérine dans le traitement de l'hypertension portale cirrhotique.
2. Objectifs de l'étude secondaire Évaluer l'effet des capsules composées de citrate d'alvérine sur l'incidence des saignements variqueux œsophagogastriques et d'autres événements de décompensation cirrhotique.
3. Objectifs de l'étude exploratoire Évaluer l'efficacité des capsules composées de citrate d'alvérine dans le traitement de l'hypertension portale cirrhotique en utilisant d'autres méthodes de détection non invasives. Observez les effets des capsules composées de citrate d'alvérine sur les caractéristiques multi-omiques de la cirrhose, l'inversion de l'hypertension portale, la recompensation de la cirrhose décompensée et la prévention de la progression de la cirrhose vers le cancer du foie.

Critères d'évaluation de l'étude :

(1) Critères d'évaluation principaux de l'étude

1. Le taux de réponse au traitement, défini comme une réduction du HVPG ≥ 10 % par rapport à la valeur initiale ou une réduction en dessous de 12 mmHg après 24 semaines de traitement.
2. L'incidence, les événements et la gravité des événements indésirables, des événements indésirables graves et des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement après le traitement (évalués selon la version 5.0 du CTCAE).

(2) Critères d'évaluation secondaires de l'étude

1. Incidence des saignements variqueux œsophagogastriques pendant le traitement.
2. Incidence d'autres événements de décompensation cirrhotique (nouvelle apparition ou progression d'une ascite, péritonite bactérienne spontanée, encéphalopathie hépatique manifeste, lésion rénale aiguë/syndrome hépato-rénal, cancer primitif du foie, etc.) pendant le traitement.
3. Réduction du HVPG par rapport au départ après 24 semaines de traitement.
4. Taux de mortalité/transplantation hépatique pendant le traitement.
5. Durée de survie globale des sujets.
6. Réduction de la pression artérielle moyenne (MAP) et de la fréquence cardiaque par rapport à la valeur initiale après 24 semaines de traitement.

(3) Paramètres de l’étude exploratoire

1. Modifications de la rigidité du foie et de la rate par rapport au départ après 24 semaines de traitement.
2. Amélioration de la fonction hépatique (score Child-Pugh, score MELD) après 24 semaines de traitement.
3. Modifications de la fonction cardiaque (fraction d'éjection ventriculaire gauche) par rapport au départ après 24 semaines de traitement.
4. Modifications des caractéristiques d'imagerie, des caractéristiques métabolomiques du sang et des selles, des biomarqueurs d'inversion de l'hypertension portale, des biomarqueurs de recompensation de la cirrhose et de la progression de la cirrhose vers les biomarqueurs du cancer du foie après 24 semaines de traitement.

Calcul de la taille de l'échantillon :

Lors d'expérimentations animales, il a été confirmé qu'il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans l'effet de l'alvérine et du carvédilol dans le traitement de l'hypertension portale. Les rapports de la littérature indiquent que le taux de réponse au traitement par le carvédilol pour l'hypertension portale cirrhotique est d'environ 60 %. Sur la base de la méthode de calcul de la taille de l'échantillon pour les essais de non-infériorité avec deux échantillons, avec une marge de non-infériorité δ = 0,20, un α unilatéral = 0,025 et β = 0,2, la taille de l'échantillon calculée pour chaque groupe est de 74 cas, totalisant 148 cas. Compte tenu d'un taux d'abandon de 20 %, un total de 178 cas sont nécessaires.