Alverinen teho ja turvallisuus portaalihypertension hoidossa potilailla, joilla on maksakirroosi

Opintojen kokonaissuunnittelu:

Tämä tutkimus on prospektiivinen, avoin, monikeskus, satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus. Koehenkilöt, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit eivätkä täytä poissulkemiskriteerejä, jaetaan satunnaisesti joko Alverine- tai Carvedilol-hoitoryhmään suhteessa 1:1 sen jälkeen, kun he ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuslomakkeen. Satunnaistamisen jälkeen osallistujat siirtyvät 24 viikon lääkejaksoon. Perusjaksoa lukuun ottamatta hoidon tehokkuus arvioidaan 24 viikkoa hoidon jälkeen. Turvallisuusarviointi suoritetaan National Cancer Instituten CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) -version 5.0 mukaisesti.

Tutkimusväestö:

Potilaat, joilla on kirroottinen portaalihypertensio.

Interventiot:

Alverine Group: Yhdistetyt alveriinisitraattikapselit (Lejiansu; jokainen kapseli sisältää 60 mg alveriinisitraattia ja 300 mg simetikonia; valmistaja ranskalainen UCB Pharma), 180 mg/vrk (1 kapseli suun kautta, 3 kertaa päivässä), jatkuvasti otettuna 24 viikon ajan.

Karvediloliryhmä: Jinluo (Carvedilol Tablets; 6,25 mg; valmistaja Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), otettuna suun kautta, aloitusannos 6,25 mg kerran vuorokaudessa, säädettäessä asteittain sykkeen mukaan 6,25 mg:aan kahdesti päivässä, 12,5 mg in aamulla ja 6,25 mg illalla, 12,5 mg kahdesti vuorokaudessa tai säädettynä suurimmalle siedetylle annokselle (syke yli 55 lyöntiä/min ja systolinen verenpaine yli 90 mmHg), otettuna jatkuvasti 24 viikon ajan.

Opintojen tavoitteet:

1. Ensisijainen tutkimuksen tavoite Arvioi yhdisteiden alveriinisitraattikapseleiden tehoa ja turvallisuutta kirroosin portaaliverenpaineen hoidossa.
2. Toissijaisen tutkimuksen tavoitteet Arvioi yhdisteiden alveriinisitraattikapseleiden vaikutus esophagogastristen suonikohjujen verenvuodon ja muiden kirroosin dekompensaatiotapahtumien esiintyvyyteen.
3. Tutkivan tutkimuksen tavoitteet Arvioi yhdisteiden alveriinisitraattikapseleiden tehoa kirroosin portaaliverenpainetaudin hoidossa käyttämällä muita ei-invasiivisia havaitsemismenetelmiä. Tarkkaile yhdisteiden alveriinisitraattikapseleiden vaikutuksia kirroosin multi-omiikka-ominaisuuksiin, portaaliverenpaineen palautumiseen, dekompensoituneen kirroosin kompensointiin ja kirroosin etenemisen estoon maksasyöväksi.

Tutkimuksen päätepisteet:

(1) Primary Study Endpoints

1. Hoitovaste, joka määritellään HVPG:n laskuna ≥ 10 % lähtötasosta tai laskuna alle 12 mmHg:n tasolle 24 viikon hoidon jälkeen.
2. Haittavaikutusten, vakavien haittatapahtumien ja hoidon lopettamiseen hoidon jälkeen johtaneiden haittatapahtumien ilmaantuvuus, tapahtumat ja vakavuus (arvioitu CTCAE-version 5.0 mukaan).

(2) Toissijaisen tutkimuksen päätepisteet

1. Esophagogastrisen suonikohjujen verenvuodon ilmaantuvuus hoidon aikana.
2. Muiden kirroottisten dekompensaatiotapahtumien ilmaantuvuus (askites, spontaani bakteeriperäinen peritoniitti, selvä hepaattinen enkefalopatia, akuutti munuaisvaurio/hepatorenaalinen oireyhtymä, primaarinen maksasyöpä jne.) hoidon aikana.
3. HVPG:n lasku lähtötasosta 24 viikon hoidon jälkeen.
4. Kuolleisuus/maksansiirtoprosentti hoidon aikana.
5. Koehenkilöiden kokonaiseloonjäämisaika.
6. Keskimääräisen valtimopaineen (MAP) ja sykkeen lasku lähtötasosta 24 viikon hoidon jälkeen.

(3) Tutkivan tutkimuksen päätepisteet

1. Muutokset maksan ja pernan jäykkyydessä lähtötasosta 24 viikon hoidon jälkeen.
2. Maksan toiminnan paraneminen (Child-Pugh-pistemäärä, MELD-pistemäärä) 24 viikon hoidon jälkeen.
3. Muutokset sydämen toiminnassa (vasemman kammion ejektiofraktio) lähtötasosta 24 viikon hoidon jälkeen.
4. Muutokset kuvantamisominaisuuksissa, veren/ulosteen metabolomiikan ominaisuuksissa, portaalihypertension käänteisbiomarkkereissa, kirroosin kompensaatiobiomarkkereissa ja maksakirroosin etenemisessä maksasyövän biomarkkereiksi 24 viikon hoidon jälkeen.

Näytteen koon laskeminen:

Eläinkokeissa vahvistettiin, että Alverinen ja Carvedilolin vaikutuksessa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa portaaliverenpaineen hoidossa. Kirjallisuusraportit osoittavat, että karvedilolin hoitovaste kirroosin portaalihypertensiossa on noin 60 %. Perustuu otoskoon laskentamenetelmään non-inferiority-kokeissa kahdella näytteellä, joiden non-inferiority margin δ=0,20, yksipuolinen α=0,025 ja β=0,2, laskettu otoskoko jokaiselle ryhmälle on 74 tapausta, yhteensä 148 tapausta. Kun otetaan huomioon 20 prosentin keskeyttämisaste, tarvitaan yhteensä 178 tapausta.