Skuteczność i bezpieczeństwo alweryny w leczeniu nadciśnienia wrotnego u pacjentów z marskością wątroby

Ogólny projekt badania:

Niniejsze badanie jest prospektywnym, otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym. Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia i nie spełniają kryteriów wykluczenia, zostaną losowo przydzieleni do grupy leczenia Alverine lub grupy leczenia karwedilolem w stosunku 1:1 po podpisaniu formularza świadomej zgody. Po randomizacji uczestnicy rozpoczną 24-tygodniowy okres leczenia. Oprócz okresu wyjściowego, skuteczność leczenia będzie oceniana 24 tygodnie po leczeniu. Ocena bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologii zdarzeń niepożądanych (CTCAE) w wersji 5.0 opracowanymi przez National Cancer Institute.

Badana populacja:

Pacjenci z marskością wrotną i nadciśnieniem wrotnym.

Interwencje:

Grupa Alverine: Compound Alverine Citrate Capsules (Lejiansu; każda kapsułka zawiera 60 mg Alverine Citrate i 300 mg Simethicone; wyprodukowane przez francuską firmę UCB Pharma), 180 mg/dzień (1 kapsułka doustnie, 3 razy dziennie), przyjmowana w sposób ciągły przez 24 tygodnie.

Grupa karwedilolu: Jinluo (tabletki karwedilolu; 6,25 mg; wyprodukowane przez Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), przyjmowane doustnie, dawka początkowa 6,25 mg raz na dobę, stopniowo dostosowywana w zależności od częstości akcji serca do 6,25 mg dwa razy na dobę, 12,5 mg w rano i 6,25 mg wieczorem, 12,5 mg dwa razy na dobę lub dostosowaną do maksymalnej tolerowanej dawki (częstość akcji serca powyżej 55 uderzeń/min i ciśnienie skurczowe krwi powyżej 90 mmHg), przyjmowana nieprzerwanie przez 24 tygodnie.

Cele badania:

1. Główny cel badania Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kapsułek złożonego cytrynianu alweryny w leczeniu nadciśnienia wrotnego z marskością wątroby.
2. Drugorzędne cele badania Ocena wpływu kapsułek złożonego cytrynianu alweryny na częstość występowania krwawień z żylaków przełyku i innych zdarzeń związanych z dekompensacją marskości wątroby.
3. Cele badania eksploracyjnego Ocena skuteczności kapsułek złożonego cytrynianu alweryny w leczeniu nadciśnienia wrotnego z marskością wątroby przy użyciu innych nieinwazyjnych metod wykrywania. Należy obserwować wpływ kapsułek Compound Alverine Citrate Capsule na wieloomiczne cechy marskości wątroby, odwrócenie nadciśnienia wrotnego, kompensację niewyrównanej marskości wątroby i zapobieganie postępowi marskości wątroby do raka wątroby.

Punkty końcowe badania:

(1) Podstawowe punkty końcowe badania

1. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie, zdefiniowany jako zmniejszenie HVPG o ≥10% w stosunku do wartości wyjściowych lub zmniejszenie do wartości poniżej 12 mmHg po 24 tygodniach leczenia.
2. Częstość występowania, zdarzenia i nasilenie zdarzeń niepożądanych, poważnych zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia po leczeniu (ocenione zgodnie z wersją 5.0 CTCAE).

(2) Drugorzędowe punkty końcowe badania

1. Częstość występowania krwawienia z żylaków przełyku i żołądka podczas leczenia.
2. Występowanie innych zdarzeń związanych z dekompensacją marskości wątroby (nowe wystąpienie lub progresja wodobrzusza, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej, jawna encefalopatia wątrobowa, ostre uszkodzenie nerek/zespół wątrobowo-nerkowy, pierwotny rak wątroby itp.) podczas leczenia.
3. Zmniejszenie HVPG w porównaniu z wartością wyjściową po 24 tygodniach leczenia.
4. Śmiertelność/wskaźnik przeszczepów wątroby podczas leczenia.
5. Całkowity czas przeżycia pacjentów.
6. Zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego (MAP) i częstości akcji serca w stosunku do wartości wyjściowych po 24 tygodniach leczenia.

(3) Punkty końcowe badania eksploracyjnego

1. Zmiany w sztywności wątroby i śledziony w stosunku do wartości wyjściowych po 24 tygodniach leczenia.
2. Poprawa czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh, wynik MELD) po 24 tygodniach leczenia.
3. Zmiany w czynności serca (frakcja wyrzutowa lewej komory) w porównaniu z wartością wyjściową po 24 tygodniach leczenia.
4. Zmiany w charakterystyce obrazowania, charakterystyce metabolomiki krwi/stolca, biomarkerach odwrócenia nadciśnienia wrotnego, biomarkerach kompensacji marskości wątroby i progresji marskości wątroby do biomarkerów raka wątroby po 24 tygodniach leczenia.

Obliczanie wielkości próbki:

W doświadczeniach na zwierzętach potwierdzono, że nie ma statystycznie istotnej różnicy w działaniu Alweryny i Karwedilolu w leczeniu nadciśnienia wrotnego. Doniesienia literaturowe wskazują, że wskaźnik odpowiedzi na leczenie karwedilolu w przypadku nadciśnienia wrotnego z marskością wątroby wynosi około 60%. W oparciu o metodę obliczania wielkości próby dla badań równoważności z dwiema próbami, z marginesem równoważności δ=0,20, jednostronnym α=0,025 i β=0,2, obliczona wielkość próby dla każdej grupy wynosi 74 przypadki, łącznie 148 przypadków. Biorąc pod uwagę 20% wskaźnika rezygnacji, potrzeba ogółem 178 przypadków.