A eficácia e segurança da Alverina no tratamento da hipertensão portal em pacientes com cirrose hepática

Projeto geral do estudo:

Este ensaio é um ensaio clínico prospectivo, aberto, multicêntrico e randomizado controlado. Os indivíduos que atenderem aos critérios de inclusão e não atenderem aos critérios de exclusão serão atribuídos aleatoriamente ao grupo de tratamento Alverine ou ao grupo de tratamento Carvedilol em uma proporção de 1:1 após assinar o termo de consentimento livre e esclarecido. Após a randomização, os participantes entrarão em um período de medicação de 24 semanas. Além do período inicial, a eficácia do tratamento será avaliada 24 semanas após o tratamento. A avaliação de segurança será conduzida de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 do National Cancer Institute.

População do estudo:

Pacientes com hipertensão portal cirrótica.

Intervenções:

Grupo Alverine: Cápsulas Compostas de Citrato de Alverina (Lejiansu; cada cápsula contém 60 mg de Citrato de Alverina e 300 mg de Simeticona; fabricada pela empresa francesa UCB Pharma), 180 mg/dia (1 cápsula por via oral, 3 vezes ao dia), tomada continuamente por 24 semanas.

Grupo Carvedilol: Jinluo (comprimidos de carvedilol; 6,25 mg; fabricado pela Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), tomado por via oral, dose inicial de 6,25 mg uma vez ao dia, ajustada gradualmente de acordo com a frequência cardíaca para 6,25 mg duas vezes ao dia, 12,5 mg em pela manhã e 6,25 mg à noite, 12,5 mg duas vezes ao dia, ou ajustada à dose máxima tolerada (frequência cardíaca superior a 55 batimentos/min e pressão arterial sistólica superior a 90 mmHg), tomada continuamente durante 24 semanas.

Objetivos do estudo:

1. Objetivo primário do estudo Avaliar a eficácia e segurança das cápsulas de citrato de alverina composto no tratamento da hipertensão portal cirrótica.
2. Objetivos do estudo secundário Avaliar o efeito das cápsulas de citrato de alverina composto na incidência de sangramento por varizes esofagogástricas e outros eventos de descompensação cirrótica.
3. Objetivos do estudo exploratório Avaliar a eficácia das cápsulas de citrato de alverina composto no tratamento da hipertensão portal cirrótica usando outros métodos de detecção não invasivos. Observe os efeitos das cápsulas de citrato de alverina composto nas características multiômicas da cirrose, reversão da hipertensão portal, recompensa da cirrose descompensada e prevenção da progressão da cirrose para câncer de fígado.

Pontos finais do estudo:

(1) Pontos finais do estudo primário

1. A taxa de resposta ao tratamento, definida como uma redução no HVPG de ≥10% em relação ao valor basal ou uma redução para menos de 12 mmHg após 24 semanas de tratamento.
2. A incidência, eventos e gravidade de eventos adversos, eventos adversos graves e eventos adversos que levam à descontinuação do tratamento após o tratamento (avaliados de acordo com CTCAE versão 5.0).

(2) Pontos finais do estudo secundário

1. Incidência de sangramento por varizes esofagogástricas durante o tratamento.
2. Incidência de outros eventos de descompensação cirrótica (novo início ou progressão de ascite, peritonite bacteriana espontânea, encefalopatia hepática evidente, lesão renal aguda/síndrome hepatorrenal, câncer primário de fígado, etc.) durante o tratamento.
3. Redução do HVPG desde o início após 24 semanas de tratamento.
4. Taxa de mortalidade/transplante de fígado durante o tratamento.
5. Tempo geral de sobrevivência dos indivíduos.
6. Redução da pressão arterial média (PAM) e da frequência cardíaca em relação ao valor basal após 24 semanas de tratamento.

(3) Pontos Finais do Estudo Exploratório

1. Alterações na rigidez do fígado e do baço desde o início após 24 semanas de tratamento.
2. Melhoria da função hepática (pontuação de Child-Pugh, pontuação MELD) após 24 semanas de tratamento.
3. Alterações na função cardíaca (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) desde o início após 24 semanas de tratamento.
4. Alterações nas características de imagem, características metabolômicas do sangue/fezes, biomarcadores de reversão da hipertensão portal, biomarcadores de recompensa da cirrose e progressão da cirrose para biomarcadores de câncer de fígado após 24 semanas de tratamento.

Cálculo do tamanho da amostra:

Em experiências com animais, foi confirmado que não houve diferença estatisticamente significativa no efeito de Alverine e Carvedilol no tratamento da hipertensão portal. Relatos da literatura indicam que a taxa de resposta ao tratamento com Carvedilol para hipertensão portal cirrótica é de aproximadamente 60%. Com base no método de cálculo do tamanho da amostra para ensaios de não inferioridade com duas amostras, com margem de não inferioridade δ = 0,20, α unilateral = 0,025 e β = 0,2, o tamanho da amostra calculado para cada grupo é de 74 casos, totalizando 148 casos. Considerando uma taxa de abandono de 20%, são necessários um total de 178 casos.