Alverins effektivitet og sikkerhed i behandlingen af ​​portalhypertension hos patienter med levercirrhose

Undersøgelsens overordnede design:

Dette forsøg er et prospektivt, åbent, multicenter, randomiseret kontrolleret klinisk forsøg. Forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne og ikke opfylder eksklusionskriterierne, vil blive tilfældigt tildelt enten Alverine-behandlingsgruppen eller Carvedilol-behandlingsgruppen i forholdet 1:1 efter at have underskrevet den informerede samtykkeerklæring. Efter randomisering vil deltagerne gå ind i en 24-ugers medicinperiode. Bortset fra baseline-perioden vil effektiviteten af ​​behandlingen blive evalueret 24 uger efter behandlingen. Sikkerhedsevalueringen vil blive udført i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 af National Cancer Institute.

Undersøgelsespopulation:

Patienter med cirrhotic portal hypertension.

Interventioner:

Alverine Group: Compound Alverine Citrate Capsules (Lejiansu; hver kapsel indeholder 60 mg Alverine Citrate og 300 mg Simethicon; fremstillet af det franske firma UCB Pharma), 180 mg/dag (1 kapsel oralt, 3 gange om dagen), taget kontinuerligt i 24 uger.

Carvedilol Group: Jinluo (Carvedilol tabletter; 6,25 mg; fremstillet af Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), indtaget oralt, startdosis på 6,25 mg en gang dagligt, gradvist justeret i henhold til hjertefrekvens til 6,25 mg to gange dagligt, 12,5 mg i om morgenen og 6,25 mg om aftenen, 12,5 mg to gange dagligt, eller justeret til den maksimalt tolererede dosis (puls større end 55 slag/min og systolisk blodtryk større end 90 mmHg), taget kontinuerligt i 24 uger.

Studiemål:

1. Primært studiemål Evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Compound Alverine Citrate Capsules til behandling af cirrhotisk portal hypertension.
2. Sekundære undersøgelsesmål Evaluer virkningen af ​​Compound Alverine Citrate Capsules på forekomsten af ​​esophagogastric variceal blødning og andre cirrhotiske dekompensationshændelser.
3. Eksplorative undersøgelsesmål Evaluere effektiviteten af ​​Compound Alverine Citrate Capsules til behandling af cirrhotisk portal hypertension ved hjælp af andre ikke-invasive detektionsmetoder. Observer virkningerne af Compound Alverine Citrate Capsules på multi-omics karakteristika ved cirrhose, reversering af portal hypertension, kompensation af dekompenseret cirrhose og forebyggelse af progression af cirrhose til levercancer.

Undersøgelsens endepunkter:

(1) Primære undersøgelsesendepunkter

1. Behandlingsresponsraten, defineret som en reduktion i HVPG på ≥10 % fra baseline eller en reduktion til under 12 mmHg efter 24 ugers behandling.
2. Hyppigheden, hændelser og sværhedsgraden af ​​bivirkninger, alvorlige bivirkninger og uønskede hændelser, der fører til behandlingsophør efter behandling (evalueret i henhold til CTCAE version 5.0).

(2) Sekundære undersøgelsesendepunkter

1. Forekomst af esophagogastrisk variceal blødning under behandling.
2. Forekomst af andre cirrhotiske dekompensationshændelser (ny opstået eller progression af ascites, spontan bakteriel peritonitis, åbenlys hepatisk encefalopati, akut nyreskade/hepatorenalt syndrom, primær levercancer osv.) under behandlingen.
3. Reduktion i HVPG fra baseline efter 24 ugers behandling.
4. Dødelighed/levertransplantationsrate under behandling.
5. Samlet overlevelsestid for forsøgspersoner.
6. Reduktion i middelarterielt tryk (MAP) og hjertefrekvens fra baseline efter 24 ugers behandling.

(3) Eksplorative undersøgelses endepunkter

1. Ændringer i leverstivhed og miltstivhed fra baseline efter 24 ugers behandling.
2. Forbedring af leverfunktionen (Child-Pugh score, MELD score) efter 24 ugers behandling.
3. Ændringer i hjertefunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion) fra baseline efter 24 ugers behandling.
4. Ændringer i billeddannelseskarakteristika, blod/afførings metabolomiske karakteristika, portal hypertension reversal biomarkører, cirrhose kompensation biomarkører og cirrhose progression til levercancer biomarkører efter 24 ugers behandling.

Beregning af prøvestørrelse:

I dyreforsøg blev det bekræftet, at der ikke var nogen statistisk signifikant forskel i virkningen af ​​Alverine og Carvedilol til behandling af portal hypertension. Litteraturrapporter viser, at behandlingsresponsraten for Carvedilol til cirrhotic portal hypertension er ca. 60 %. Baseret på prøvestørrelsesberegningsmetoden for non-inferioritetsforsøg med to prøver, med en non-inferioritetsmargin δ=0,20, en ensidig α=0,025 og β=0,2, er den beregnede stikprøvestørrelse for hver gruppe 74 tilfælde, i alt 148 sager. Med en frafaldsprocent på 20 % er der behov for i alt 178 sager.