Včasná diagnostika rakoviny slinivky břišní pomocí dešifrování multimodálních imunologických znaků

Pankreatický duktální adenokarcinom (PDAC) je jedním z nejagresivnějších druhů rakoviny a v současnosti je sedmou nejčastější příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou v Číně. Nespecifické symptomy časného PDAC jsou jedním z nejvýznamnějších důvodů jeho nízkého pětiletého přežití. Navíc PDAC postrádá vysoce citlivé a specifické biomarkery pro včasnou detekci a preventivní screening. U většiny pokročilých případů PDAC patologické potvrzení často vyžaduje tkáňové biopsie získané invazivními postupy a vzhledem k nedostatku nádorových buněk v těchto biopsiích může být patologie nejasná až ve 20 % případů. Na druhou stranu v současnosti neexistuje účinná a cílená léčba PDAC, jedinou dostupnou možností je chirurgická resekce. To se však týká pouze malé části pacientů s PDAC v časném stadiu, protože u více než 80 % pacientů s PDAC je při počáteční diagnóze diagnostikována vzdálená metastáza, kdy je proveditelná pouze adjuvantní léčba.

Včasná diagnostika a detekce PDAC může významně zlepšit prognózu pacienta. Dosud jediným diagnostickým biomarkerem pro PDAC jsou hladiny karbohydrátového antigenu 199 (CA199) v séru, které nejsou ani diagnostické, ani specifické. Vysoké hladiny CA199 jsou neobvyklé v časném PDAC, ale nejběžnější v pozdním stádiu PDAC. Kromě toho jsou zvýšené hladiny CA199 často detekovány u různých benigních a maligních onemocnění, včetně pankreatitidy, cholestázy a rakoviny. Navíc kvůli omezením screeningu jsou zobrazovací modality, jako je počítačová tomografie (CT), magnetická rezonance (MRI) a endoskopický ultrazvuk (EUS), pro včasnou detekci PDAC nedostatečné.

V ideálním případě je cílem výzkumníků získat neinvazivní, spolehlivé a opakovatelné biologické markery s klinickým potenciálem pro včasnou diagnostiku rakoviny. Dřívější studie identifikovaly cirkulující nádorovou DNA (ctDNA), cirkulující nádorové buňky (CTC), extracelulární vezikuly (EV), plazmatickou proteomiku a cirkulující nádorové buňky (CTC) jako slibné nástroje pro tento účel v reálném čase a na dálku. Ve srovnání s jinými solidními nádory, zejména rakovinou plic a prsu, některé z těchto cirkulujících biomarkerů vstoupily do klinické praxe, zatímco biomarkery získané z krve pro diagnostiku nebo monitorování PDAC jsou velmi omezené (s výjimkou CA199) a CA199 je ve srovnání s jinými nádory do značné míry nedostatečně vyvinutý. Jedním příkladem je použití EpCAM (adhezní molekula epiteliálních buněk) a cytokeratinu pro diagnostiku systému CellSearch, což je metoda schválená FDA (Food and Drug Administration) pro diagnostiku metastatického karcinomu prsu, tlustého střeva a prostaty, která byla hodnocena z hlediska diagnózy PDAC. míra přesnosti 11-78,5 %, což ukazuje na velké rozdíly v rychlosti detekce PDAC. Jiné molekulární vlastnosti pro diagnostiku PDAC, včetně mutací KRAS v CTC, miRNA v EV a heparansulfát proteoglykan glypikan 1 (GPC1) v extracelulárních vezikulách, bohužel vykazují významné rozdíly v citlivosti a prediktivní výkonnosti v různých studiích, zejména mezi stavem nádoru a CTC . Jedna studie zjistila, že u 97 % pacientů s nádory nesoucími mutovaný KRAS pouze 18 % CTC neslo divokou alelu KRAS, a to i z metastatických nádorů. Vzhledem ke genetickým omezením spojeným s obohacením a identifikací CTC, izolací ctDNA atd. může použití jediného biomarkeru zachytit pouze částečné biologické charakteristiky nádoru, což vede k nízké konzistenci a falešným negativům. Vzhledem k výzvám časné diagnostiky PDAC je nezbytné vyvinout jeden nebo více nových biologických markerů pro časnou diagnostiku PDAC, aby bylo možné zachytit více možných biologických charakteristik primárních a metastatických nádorů.

Imunitní systém je nesmírně důležitý obranný systém v lidském těle. Prostřednictvím specifických i nespecifických biologických procesů dokáže imunitní systém detekovat různé patogeny a škodlivé látky od virů po parazity a za normálních okolností je odlišit od zdravých buněk a tkání v těle. Mezi imunitním systémem a celkovým zdravím jedince tedy existuje úzká souvislost. Vývoj nádoru zůstává pod neustálým dohledem imunitního systému a v raných stádiích onemocnění imunitní systém reaguje a imunitní vlastnosti podléhají změnám. Když se však objeví klinické příznaky, znamená to, že imunitní systém se snaží překonat přítomnost škodlivých látek a v tomto okamžiku již onemocnění postoupilo do středního nebo pozdního stadia. Založením rozsáhlé klinické kohorty časného karcinomu slinivky břišní, sběrem vysoce kvalitních multimodálních imunitních dat od jednotlivců a integrací špičkových modelů umělé inteligence je možné dekódovat jednotlivé imunitní rysy a vyvinout včasné diagnostické techniky založené na rakovině slinivky břišní. na zachycení imunitního stavu a signálů odezvy. Tento přístup může pomoci identifikovat časné rizikové faktory rakoviny pankreatu analýzou abnormálních imunitních reakcí před progresí onemocnění, což umožňuje včasnou diagnostiku rakoviny pankreatu.