Frühdiagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs durch Entschlüsselung multimodaler immunologischer Signaturen

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine der aggressivsten Krebsarten und derzeit die siebthäufigste krebsbedingte Todesursache in China. Die unspezifischen Symptome der frühen PDAC sind einer der wichtigsten Gründe für die niedrige 5-Jahres-Überlebensrate. Darüber hinaus fehlen PDAC hochempfindliche und spezifische Biomarker für die Früherkennung und das präventive Screening. Bei den meisten fortgeschrittenen PDAC-Fällen erfordert die pathologische Bestätigung häufig Gewebebiopsien, die durch invasive Verfahren gewonnen werden, und aufgrund der Seltenheit von Tumorzellen in diesen Biopsien kann die Pathologie in bis zu 20 % der Fälle unklar sein. Andererseits gibt es derzeit keine wirksamen und gezielten Behandlungen für PDAC, wobei die chirurgische Resektion die einzige verfügbare Option ist. Dies gilt jedoch nur für einen kleinen Teil der PDAC-Patienten im Frühstadium, da bei mehr als 80 % der PDAC-Patienten bei der Erstdiagnose Fernmetastasen diagnostiziert werden, bei denen nur eine adjuvante Therapie möglich ist.

Eine frühzeitige Diagnose und Erkennung von PDAC kann die Prognose des Patienten erheblich verbessern. Bisher ist der einzige diagnostische Biomarker für PDAC der Serumspiegel des Kohlenhydrat-Antigens 199 (CA199), der weder diagnostisch noch spezifisch ist. Hohe CA199-Werte sind bei PDAC im Frühstadium selten, am häufigsten jedoch bei PDAC im Spätstadium. Darüber hinaus werden erhöhte CA199-Werte häufig bei verschiedenen gut- und bösartigen Erkrankungen festgestellt, darunter Pankreatitis, Cholestase und Krebs. Darüber hinaus sind bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) und endoskopischer Ultraschall (EUS) aufgrund von Screening-Einschränkungen für die Früherkennung von PDAC nicht ausreichend.

Im Idealfall streben die Forscher danach, nicht-invasive, zuverlässige und wiederholbare biologische Marker mit klinischem Potenzial für die Krebsfrüherkennung zu erhalten. Frühe Studien haben zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA), zirkulierende Tumorzellen (CTC), extrazelluläre Vesikel (EV), Plasmaproteomik und zirkulierende Tumorzellen (CTCs) als vielversprechende Echtzeit- und Fernwerkzeuge für diesen Zweck identifiziert. Im Vergleich zu anderen soliden Tumoren, insbesondere Lungen- und Brustkrebs, haben einige dieser zirkulierenden Biomarker Eingang in die klinische Praxis gefunden, während aus Blut gewonnene Biomarker für die PDAC-Diagnose oder -Überwachung sehr begrenzt sind (mit Ausnahme von CA199) und CA199 im Vergleich zu anderen Tumoren weitgehend unterentwickelt ist. Ein Beispiel ist die Verwendung von EpCAM (Epithelial Cell Adhäsionsmolekül) und Zytokeratin für die CellSearch-Systemdiagnose, eine von der FDA (Food and Drug Administration) zugelassene Methode zur Diagnose von metastasiertem Brust-, Dickdarm- und Prostatakrebs, die für die PDAC-Diagnose evaluiert wurde eine Genauigkeit von 11-78,5 %, Dies weist auf eine große Variation der PDAC-Erkennungsraten hin. Andere molekulare Merkmale zur Diagnose von PDAC, darunter KRAS-Mutationen in CTCs, miRNA in EVs und Heparansulfat-Proteoglykan-Glypican 1 (GPC1) in extrazellulären Vesikeln, weisen leider in verschiedenen Studien erhebliche Unterschiede in der Empfindlichkeit und Vorhersageleistung auf, insbesondere zwischen Tumor- und CTC-Status . Eine Studie ergab, dass bei 97 % der Patienten mit Tumoren, die mutiertes KRAS tragen, nur 18 % der CTCs das Wildtyp-KRAS-Allel trugen, selbst bei metastasierten Tumoren. Aufgrund genetischer Einschränkungen im Zusammenhang mit der CTC-Anreicherung und -Identifizierung, der ctDNA-Isolierung usw. kann die Verwendung eines einzelnen Biomarkers daher möglicherweise nur teilweise die biologischen Eigenschaften des Tumors erfassen, was zu einer geringen Konsistenz und falsch negativen Ergebnissen führt. Angesichts der Herausforderungen bei der Frühdiagnose von PDAC ist es zwingend erforderlich, einen oder mehrere neue biologische Marker für die Frühdiagnose von PDAC zu entwickeln, um mehr mögliche biologische Merkmale von Primär- und Metastasentumoren zu erfassen.

Das Immunsystem ist ein äußerst wichtiges Abwehrsystem im menschlichen Körper. Durch spezifische und unspezifische biologische Prozesse kann das Immunsystem verschiedene Krankheitserreger und schädliche Substanzen, von Viren bis hin zu Parasiten, erkennen und sie unter normalen Umständen von gesunden Zellen und Geweben im Körper unterscheiden. Daher besteht ein enger Zusammenhang zwischen dem Immunsystem und der allgemeinen Gesundheit eines Menschen. Die Tumorentwicklung wird ständig vom Immunsystem überwacht, und im Frühstadium der Erkrankung reagiert das Immunsystem und verändert die Immunfunktionen. Wenn jedoch klinische Symptome auftreten, deutet dies darauf hin, dass das Immunsystem Schwierigkeiten hat, das Vorhandensein schädlicher Substanzen zu überwinden, und dass die Krankheit zu diesem Zeitpunkt bereits im mittleren oder späten Stadium fortgeschritten ist. Durch den Aufbau einer groß angelegten klinischen Kohorte für Bauchspeicheldrüsenkrebs im Frühstadium, die Erfassung hochwertiger multimodaler Immundaten von Einzelpersonen und die Integration modernster Modelle der künstlichen Intelligenz ist es möglich, individuelle Immunmerkmale zu entschlüsseln und Frühdiagnosetechniken für Bauchspeicheldrüsenkrebs zu entwickeln zur Erfassung des Immunstatus und der Reaktionssignale. Dieser Ansatz kann dazu beitragen, frühe Risikofaktoren für Bauchspeicheldrüsenkrebs zu identifizieren, indem abnormale Immunreaktionen vor dem Fortschreiten der Krankheit analysiert werden, was eine frühzeitige Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs ermöglicht.