Diagnóstico precoce de câncer de pâncreas por meio da decifração de assinaturas imunológicas multimodais

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é um dos cânceres mais agressivos e atualmente ocupa a sétima principal causa de mortes relacionadas ao câncer na China. Os sintomas inespecíficos do PDAC precoce são uma das razões mais significativas para a sua baixa taxa de sobrevivência em 5 anos. Além disso, o PDAC carece de biomarcadores altamente sensíveis e específicos para detecção precoce e triagem preventiva. Para a maioria dos casos de PDAC avançados, a confirmação patológica muitas vezes requer biópsias de tecidos obtidas através de procedimentos invasivos e, devido à escassez de células tumorais nestas biópsias, a patologia pode não ser clara em até 20% dos casos. Por outro lado, atualmente não existem tratamentos eficazes e direcionados para PDAC, sendo a ressecção cirúrgica a única opção disponível. No entanto, isto só é aplicável a uma pequena fração de pacientes com PDAC em estágio inicial, já que mais de 80% dos pacientes com PDAC são diagnosticados com metástases à distância no diagnóstico inicial, onde apenas a terapia adjuvante é viável.

O diagnóstico precoce e a detecção de PDAC podem melhorar significativamente o prognóstico do paciente. Até o momento, o único biomarcador diagnóstico para PDAC são os níveis séricos do antígeno carboidrato 199 (CA199), que não são diagnósticos nem específicos. Níveis elevados de CA199 são incomuns no PDAC inicial, mas mais comuns no estágio tardio do PDAC. Além disso, níveis elevados de CA199 são frequentemente detectados em várias doenças benignas e malignas, incluindo pancreatite, colestase e cancro. Além disso, devido às limitações de triagem, modalidades de imagem como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e ultrassonografia endoscópica (EUS) são insuficientes para a detecção precoce de PDAC.

Idealmente, os investigadores pretendem obter marcadores biológicos não invasivos, confiáveis ​​​​e repetíveis com potencial clínico para diagnóstico precoce de câncer. Estudos iniciais identificaram DNA tumoral circulante (ctDNA), células tumorais circulantes (CTC), vesículas extracelulares (EV), proteômica plasmática e células tumorais circulantes (CTCs) como ferramentas promissoras em tempo real e remotas para esse fim. Em comparação com outros tumores sólidos, especialmente cancro do pulmão e da mama, alguns destes biomarcadores circulantes entraram na prática clínica, enquanto os biomarcadores derivados do sangue para diagnóstico ou monitorização de PDAC são muito limitados (excluindo CA199), e o CA199 é largamente subdesenvolvido em comparação com outros tumores. Um exemplo é o uso de EpCAM (molécula de adesão de células epiteliais) e citoqueratina para diagnóstico do sistema CellSearch, um método aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) para diagnóstico de câncer metastático de mama, cólon e próstata, que foi avaliado para diagnóstico de PDAC, alcançando uma taxa de precisão de 11-78,5%, indicando uma grande variação nas taxas de detecção de PDAC. Outras características moleculares para o diagnóstico de PDAC, incluindo mutações KRAS em CTCs, miRNA em EVs e heparan sulfato proteoglicano glipicano 1 (GPC1) em vesículas extracelulares, infelizmente, exibem diferenças significativas na sensibilidade e desempenho preditivo em diferentes estudos, particularmente entre tumor e status de CTC . Um estudo descobriu que em 97% dos pacientes com tumores portadores de KRAS mutado, apenas 18% dos CTCs possuíam o alelo KRAS de tipo selvagem, mesmo de tumores metastáticos. Portanto, devido a limitações genéticas associadas ao enriquecimento e identificação de CTC, isolamento de ctDNA, etc., o uso de um único biomarcador pode capturar apenas características biológicas parciais do tumor, levando a baixa consistência e falsos negativos. Dados os desafios do diagnóstico precoce do PDAC, é imperativo desenvolver um ou mais novos marcadores biológicos para o diagnóstico precoce do PDAC para capturar mais características biológicas possíveis de tumores primários e metastáticos.

O sistema imunológico é um sistema de defesa extremamente importante no corpo humano. Através de processos biológicos específicos e não específicos, o sistema imunológico pode detectar vários patógenos e substâncias nocivas, desde vírus a parasitas, e diferenciá-los de células e tecidos saudáveis ​​do corpo em circunstâncias normais. Portanto, existe uma estreita ligação entre o sistema imunológico e a saúde geral de um indivíduo. O desenvolvimento do tumor permanece sob vigilância constante pelo sistema imunológico e, nos estágios iniciais da doença, o sistema imunológico responde e as características imunológicas sofrem alterações. Porém, quando os sintomas clínicos aparecem, indica que o sistema imunológico está lutando para superar a presença de substâncias nocivas e, neste momento, a doença já progrediu para o estágio intermediário ou tardio. Ao estabelecer uma coorte clínica de câncer de pâncreas precoce em grande escala, coletar dados imunológicos multimodais de alta qualidade de indivíduos e integrar modelos de inteligência artificial de ponta, é possível decodificar características imunológicas individuais e desenvolver técnicas de diagnóstico precoce para câncer de pâncreas com base na captura do estado imunológico e dos sinais de resposta. Esta abordagem pode ajudar a identificar precocemente os factores de risco para o cancro do pâncreas, analisando as respostas imunitárias anormais antes da progressão da doença, permitindo o diagnóstico precoce do cancro do pâncreas.