Diagnosi precoce del cancro al pancreas tramite la decifrazione delle firme immunologiche multimodali

L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è uno dei tumori più aggressivi e attualmente è la settima causa principale di decessi correlati al cancro in Cina. I sintomi aspecifici del PDAC precoce sono una delle ragioni più significative del suo basso tasso di sopravvivenza a 5 anni. Inoltre, il PDAC non dispone di biomarcatori altamente sensibili e specifici per la diagnosi precoce e lo screening preventivo. Per la maggior parte dei casi di PDAC avanzato, la conferma patologica spesso richiede biopsie tissutali ottenute attraverso procedure invasive e, a causa della scarsità di cellule tumorali in queste biopsie, la patologia può non essere chiara fino al 20% dei casi. D’altra parte, attualmente non esistono trattamenti efficaci e mirati per il PDAC, e l’unica opzione disponibile è la resezione chirurgica. Tuttavia, questo è applicabile solo a una piccola frazione di pazienti con PDAC in stadio iniziale, poiché a oltre l'80% dei pazienti con PDAC vengono diagnosticate metastasi a distanza al momento della diagnosi iniziale, dove è fattibile solo la terapia adiuvante.

La diagnosi precoce e il rilevamento del PDAC possono migliorare significativamente la prognosi del paziente. Ad oggi, l’unico biomarker diagnostico per il PDAC sono i livelli sierici dell’antigene dei carboidrati 199 (CA199), che non sono né diagnostici né specifici. Livelli elevati di CA199 sono rari nel PDAC iniziale, ma più comuni nel PDAC in stadio avanzato. Inoltre, livelli elevati di CA199 vengono frequentemente rilevati in varie malattie benigne e maligne, tra cui pancreatite, colestasi e cancro. Inoltre, a causa delle limitazioni dello screening, le modalità di imaging come la tomografia computerizzata (CT), la risonanza magnetica (MRI) e l'ecografia endoscopica (EUS) non sono sufficienti per la diagnosi precoce del PDAC.

Idealmente, i ricercatori mirano a ottenere marcatori biologici non invasivi, affidabili e ripetibili con potenziale clinico per la diagnosi precoce del cancro. I primi studi hanno identificato il DNA tumorale circolante (ctDNA), le cellule tumorali circolanti (CTC), le vescicole extracellulari (EV), la proteomica del plasma e le cellule tumorali circolanti (CTC) come promettenti strumenti remoti e in tempo reale per questo scopo. Rispetto ad altri tumori solidi, in particolare il cancro del polmone e della mammella, alcuni di questi biomarcatori circolanti sono entrati nella pratica clinica, mentre i biomarcatori derivati ​​dal sangue per la diagnosi o il monitoraggio del PDAC sono molto limitati (escluso CA199) e CA199 è in gran parte sottosviluppato rispetto ad altri tumori. Un esempio è l'uso di EpCAM (molecola di adesione delle cellule epiteliali) e citocheratina per la diagnostica del sistema CellSearch, un metodo approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) per la diagnosi di tumori metastatici al seno, al colon e alla prostata, che è stato valutato per la diagnosi PDAC, ottenendo un tasso di precisione dell'11-78,5%, indicando un'ampia variazione nei tassi di rilevamento del PDAC. Altre caratteristiche molecolari per la diagnosi del PDAC, comprese le mutazioni KRAS nelle CTC, il miRNA negli EV e l'eparan solfato proteoglicano glipicano 1 (GPC1) nelle vescicole extracellulari, sfortunatamente, mostrano differenze significative nella sensibilità e nelle prestazioni predittive tra diversi studi, in particolare tra tumore e stato CTC . Uno studio ha rilevato che nel 97% dei pazienti con tumori portatori di KRAS mutato, solo il 18% delle CTC portava l'allele KRAS wild-type, anche da tumori metastatici. Pertanto, a causa delle limitazioni genetiche associate all'arricchimento e all'identificazione delle CTC, all'isolamento del ctDNA, ecc., l'utilizzo di un singolo biomarcatore può catturare solo caratteristiche biologiche parziali del tumore, portando a bassa consistenza e falsi negativi. Date le sfide della diagnosi precoce del PDAC, è imperativo sviluppare uno o più nuovi marcatori biologici per la diagnosi precoce del PDAC per catturare più possibili caratteristiche biologiche dei tumori primari e metastatici.

Il sistema immunitario è un sistema di difesa estremamente importante nel corpo umano. Attraverso processi biologici specifici e non specifici, il sistema immunitario è in grado di rilevare vari agenti patogeni e sostanze nocive, dai virus ai parassiti, e differenziarli dalle cellule e dai tessuti sani del corpo in circostanze normali. Pertanto, esiste una stretta connessione tra il sistema immunitario e la salute generale di un individuo. Lo sviluppo del tumore rimane sotto costante sorveglianza da parte del sistema immunitario e nelle prime fasi della malattia il sistema immunitario risponde e le caratteristiche immunitarie subiscono cambiamenti. Tuttavia, quando compaiono i sintomi clinici, significa che il sistema immunitario sta lottando per superare la presenza di sostanze nocive e, a questo punto, la malattia è già progredita allo stadio intermedio o tardivo. Creando una coorte clinica su larga scala per il cancro del pancreas precoce, raccogliendo dati immunitari multimodali di alta qualità da individui e integrando modelli di intelligenza artificiale all'avanguardia, è possibile decodificare le caratteristiche immunitarie individuali e sviluppare tecniche diagnostiche precoci per il cancro del pancreas basate sulla cattura dello stato immunitario e dei segnali di risposta. Questo approccio può aiutare a identificare i fattori di rischio precoci per il cancro al pancreas analizzando le risposte immunitarie anomale prima della progressione della malattia, consentendo la diagnosi precoce del cancro al pancreas.