Tidlig diagnose af bugspytkirtelkræft via dechifrering af multimodale immunologiske signaturer

Pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC) er en af ​​de mest aggressive kræftformer og rangerer i øjeblikket som den syvende hyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald i Kina. De uspecifikke symptomer på tidlig PDAC er en af ​​de vigtigste årsager til dens lave 5-års overlevelsesrate. Derudover mangler PDAC meget følsomme og specifikke biomarkører til tidlig påvisning og forebyggende screening. For størstedelen af ​​fremskredne PDAC-tilfælde kræver patologisk bekræftelse ofte vævsbiopsier opnået gennem invasive procedurer, og på grund af mangel på tumorceller i disse biopsier kan patologien være uklar i op til 20 % af tilfældene. På den anden side er der i øjeblikket ingen effektive og målrettede behandlinger for PDAC, hvor kirurgisk resektion er den eneste tilgængelige mulighed. Dette gælder dog kun for en lille del af PDAC-patienter i tidligt stadie, da mere end 80 % af PDAC-patienter diagnosticeres med fjernmetastaser ved initial diagnose, hvor kun adjuverende terapi er mulig.

Tidlig diagnose og påvisning af PDAC kan forbedre patientprognosen betydeligt. Til dato er den eneste diagnostiske biomarkør for PDAC serum Carbohydrat antigen199(CA199) niveauer, som hverken er diagnostiske eller specifikke. Høje CA199-niveauer er ualmindelige i tidlig PDAC, men mest almindelige i PDAC på sent stadium. Desuden påvises forhøjede CA199-niveauer hyppigt i forskellige godartede og ondartede sygdomme, herunder pancreatitis, kolestase og cancer. På grund af screeningsbegrænsninger er billeddannelsesmodaliteter såsom computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og endoskopisk ultralyd (EUS) desuden utilstrækkelige til tidlig påvisning af PDAC.

Ideelt set sigter efterforskerne efter at opnå ikke-invasive, pålidelige og repeterbare biologiske markører med klinisk potentiale for tidlig cancerdiagnose. Tidlige undersøgelser har identificeret cirkulerende tumor-DNA (ctDNA), cirkulerende tumorceller (CTC), ekstracellulære vesikler (EV), plasmaproteomik og cirkulerende tumorceller (CTC'er) som lovende realtids- og fjernværktøjer til dette formål. Sammenlignet med andre solide tumorer, især lunge- og brystkræft, er nogle af disse cirkulerende biomarkører indtrådt i klinisk praksis, mens blodafledte biomarkører til PDAC-diagnose eller overvågning er meget begrænsede (undtagen CA199), og CA199 er stort set underudviklet sammenlignet med andre tumorer. Et eksempel er brugen af ​​EpCAM (Epithelial cell adhesion molecule) og cytokeratin til CellSearch systemdiagnostik, en FDA (Food and Drug Administration)-godkendt metode til diagnosticering af metastaserende bryst-, tyktarms- og prostatacancer, som blev evalueret for PDAC-diagnose, hvilket en nøjagtighed på 11-78,5 %, hvilket indikerer en bred variation i PDAC-detektionshastigheder. Andre molekylære funktioner til diagnosticering af PDAC, herunder KRAS-mutationer i CTC'er, miRNA i EV'er og heparansulfatproteoglycan glypican 1 (GPC1) i ekstracellulære vesikler, udviser desværre betydelige forskelle i følsomhed og prædiktiv ydeevne på tværs af forskellige undersøgelser, især mellem tumor- og CTC-status . En undersøgelse viste, at hos 97% af patienter med tumorer, der bærer muteret KRAS, bar kun 18% af CTC'erne vildtype-KRAS-allelen, selv fra metastatiske tumorer. På grund af genetiske begrænsninger forbundet med CTC-berigelse og identifikation, ctDNA-isolering osv. kan brug af en enkelt biomarkør derfor kun fange delvise tumorbiologiske karakteristika, hvilket fører til lav konsistens og falske negativer. I betragtning af udfordringerne ved tidlig diagnosticering af PDAC er det bydende nødvendigt at udvikle en eller flere nye biologiske markører for tidlig PDAC-diagnose for at fange flere mulige biologiske karakteristika af primære og metastatiske tumorer.

Immunsystemet er et ekstremt vigtigt forsvarssystem i den menneskelige krop. Gennem specifikke og uspecifikke biologiske processer kan immunsystemet opdage forskellige patogener og skadelige stoffer lige fra vira til parasitter, og differentiere dem fra sunde celler og væv i kroppen under normale omstændigheder. Derfor er der en tæt sammenhæng mellem immunsystemet og et individs generelle helbred. Tumorudvikling forbliver under konstant overvågning af immunsystemet, og i de tidlige stadier af sygdommen reagerer immunsystemet, og immunsystemets egenskaber undergår ændringer. Men når der opstår kliniske symptomer, indikerer det, at immunsystemet kæmper for at overvinde tilstedeværelsen af ​​skadelige stoffer, og på dette tidspunkt er sygdommen allerede udviklet til det midterste eller sene stadium. Ved at etablere en storstilet klinisk kohorte for tidlig bugspytkirtelkræft, indsamle højkvalitets multimodale immundata fra individer og integrere banebrydende kunstig intelligens-modeller, er det muligt at afkode individuelle immunfunktioner og udvikle tidlige diagnostiske teknikker for bugspytkirtelkræft-baserede på at fange immunstatus og responssignaler. Denne tilgang kan hjælpe med at identificere tidlige risikofaktorer for kræft i bugspytkirtlen ved at analysere unormale immunresponser før sygdomsprogression, hvilket muliggør tidlig diagnose af kræft i bugspytkirtlen.