Vroege diagnose van pancreaskanker via het ontcijferen van multimodale immunologische handtekeningen

Pancreasductaal adenocarcinoom (PDAC) is een van de meest agressieve vormen van kanker en staat momenteel op de zevende plaats van belangrijkste oorzaken van kankergerelateerde sterfgevallen in China. De niet-specifieke symptomen van vroege PDAC zijn een van de belangrijkste redenen voor het lage vijfjaarsoverlevingspercentage. Bovendien mist PDAC zeer gevoelige en specifieke biomarkers voor vroege detectie en preventieve screening. Voor de meerderheid van de gevorderde PDAC-gevallen vereist pathologische bevestiging vaak weefselbiopten verkregen via invasieve procedures, en vanwege de schaarste aan tumorcellen in deze biopsieën kan de pathologie in wel 20% van de gevallen onduidelijk zijn. Aan de andere kant zijn er momenteel geen effectieve en gerichte behandelingen voor PDAC, waarbij chirurgische resectie de enige beschikbare optie is. Dit is echter slechts van toepassing op een klein deel van de PDAC-patiënten in een vroeg stadium, aangezien bij meer dan 80% van de PDAC-patiënten bij de initiële diagnose metastasen op afstand worden vastgesteld, waarbij alleen adjuvante therapie haalbaar is.

Vroegtijdige diagnose en detectie van PDAC kunnen de prognose voor de patiënt aanzienlijk verbeteren. Tot op heden is de enige diagnostische biomarker voor PDAC de serumkoolhydraatantigeen199(CA199)-niveaus, die noch diagnostisch noch specifiek zijn. Hoge CA199-niveaus zijn ongebruikelijk in de vroege PDAC, maar komen het meest voor in de late fase van PDAC. Bovendien worden verhoogde CA199-niveaus vaak gedetecteerd bij verschillende goedaardige en kwaadaardige ziekten, waaronder pancreatitis, cholestase en kanker. Bovendien zijn vanwege screeningsbeperkingen beeldvormingsmodaliteiten zoals computertomografie (CT), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en endoscopische echografie (EUS) onvoldoende voor de vroege detectie van PDAC.

Idealiter streven de onderzoekers naar het verkrijgen van niet-invasieve, betrouwbare en herhaalbare biologische markers met klinisch potentieel voor vroege kankerdiagnose. Vroege studies hebben circulerend tumor-DNA (ctDNA), circulerende tumorcellen (CTC), extracellulaire blaasjes (EV), plasmaproteomics en circulerende tumorcellen (CTC's) geïdentificeerd als veelbelovende realtime en op afstand te gebruiken hulpmiddelen voor dit doel. Vergeleken met andere solide tumoren, vooral long- en borstkanker, zijn sommige van deze circulerende biomarkers in de klinische praktijk terechtgekomen, terwijl uit bloed afgeleide biomarkers voor PDAC-diagnose of -monitoring zeer beperkt zijn (exclusief CA199), en CA199 grotendeels onderontwikkeld is vergeleken met andere tumoren. Een voorbeeld is het gebruik van EpCAM (Epithelial Cell Adhesion Molecule) en cytokeratine voor CellSearch-systeemdiagnostiek, een door de FDA (Food and Drug Administration) goedgekeurde methode voor het diagnosticeren van metastatische borst-, colon- en prostaatkankers, die werd geëvalueerd voor PDAC-diagnose, waardoor een nauwkeurigheidspercentage van 11-78,5%, wat wijst op een grote variatie in PDAC-detectiepercentages. Andere moleculaire kenmerken voor het diagnosticeren van PDAC, waaronder KRAS-mutaties in CTC's, miRNA in EV's en heparansulfaatproteoglycan glypican 1 (GPC1) in extracellulaire blaasjes, vertonen helaas significante verschillen in gevoeligheid en voorspellende prestaties tussen verschillende onderzoeken, met name tussen tumor- en CTC-status . Uit één onderzoek bleek dat bij 97% van de patiënten met tumoren die drager waren van gemuteerd KRAS, slechts 18% van de CTC's het wildtype KRAS-allel droegen, zelfs van metastatische tumoren. Vanwege genetische beperkingen die verband houden met CTC-verrijking en -identificatie, ctDNA-isolatie enz., kan het gebruik van een enkele biomarker daarom slechts gedeeltelijke biologische kenmerken van de tumor vastleggen, wat leidt tot lage consistentie en vals-negatieven. Gezien de uitdagingen van vroege diagnose van PDAC is het absoluut noodzakelijk om een ​​of meer nieuwe biologische markers te ontwikkelen voor vroege PDAC-diagnose om meer mogelijke biologische kenmerken van primaire en metastatische tumoren vast te leggen.

Het immuunsysteem is een uiterst belangrijk afweersysteem in het menselijk lichaam. Door middel van specifieke en niet-specifieke biologische processen kan het immuunsysteem verschillende ziekteverwekkers en schadelijke stoffen, variërend van virussen tot parasieten, detecteren en deze onder normale omstandigheden onderscheiden van gezonde cellen en weefsels in het lichaam. Daarom bestaat er een nauw verband tussen het immuunsysteem en de algehele gezondheid van een individu. De ontwikkeling van de tumor blijft onder voortdurend toezicht van het immuunsysteem, en in de vroege stadia van de ziekte reageert het immuunsysteem en ondergaan de immuunkenmerken veranderingen. Wanneer er echter klinische symptomen optreden, geeft dit aan dat het immuunsysteem moeite heeft om de aanwezigheid van schadelijke stoffen te overwinnen, en op dit punt is de ziekte al in het midden- of late stadium gevorderd. Door een grootschalig klinisch cohort op het gebied van vroege pancreaskanker op te zetten, hoogwaardige multimodale immuungegevens van individuen te verzamelen en geavanceerde kunstmatige intelligentiemodellen te integreren, is het mogelijk individuele immuunkenmerken te decoderen en vroege diagnostische technieken voor op pancreaskanker gebaseerde technieken te ontwikkelen. over het vastleggen van de immuunstatus en responssignalen. Deze aanpak kan helpen bij het identificeren van vroege risicofactoren voor alvleesklierkanker door abnormale immuunreacties te analyseren vóór ziekteprogressie, waardoor een vroege diagnose van alvleesklierkanker mogelijk wordt.