Diagnóstico temprano del cáncer de páncreas mediante el desciframiento de firmas inmunológicas multimodales

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es uno de los cánceres más agresivos y actualmente ocupa el séptimo lugar como causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en China. Los síntomas inespecíficos del PDAC temprano son una de las razones más importantes de su baja tasa de supervivencia a 5 años. Además, PDAC carece de biomarcadores altamente sensibles y específicos para la detección temprana y el cribado preventivo. Para la mayoría de los casos de PDAC avanzado, la confirmación patológica a menudo requiere biopsias de tejido obtenidas mediante procedimientos invasivos y, debido a la escasez de células tumorales en estas biopsias, la patología puede no estar clara en hasta el 20% de los casos. Por otro lado, actualmente no existen tratamientos eficaces y específicos para el PDAC, siendo la resección quirúrgica la única opción disponible. Sin embargo, esto sólo es aplicable a una pequeña fracción de pacientes con PDAC en etapa temprana, ya que a más del 80% de los pacientes con PDAC se les diagnostica metástasis a distancia en el diagnóstico inicial, donde solo la terapia adyuvante es factible.

El diagnóstico y la detección precoces del PDAC pueden mejorar significativamente el pronóstico del paciente. Hasta la fecha, el único biomarcador de diagnóstico para PDAC son los niveles séricos del antígeno de carbohidratos 199 (CA199), que no son diagnósticos ni específicos. Los niveles altos de CA199 son poco comunes en el PDAC temprano, pero son más comunes en el PDAC en etapa tardía. Además, los niveles elevados de CA199 se detectan con frecuencia en diversas enfermedades benignas y malignas, como pancreatitis, colestasis y cáncer. Además, debido a las limitaciones de detección, las modalidades de imágenes como la tomografía computarizada (CT), la resonancia magnética (MRI) y la ecografía endoscópica (USE) son insuficientes para la detección temprana del PDAC.

Idealmente, los investigadores apuntan a obtener marcadores biológicos no invasivos, confiables y repetibles con potencial clínico para el diagnóstico temprano del cáncer. Los primeros estudios han identificado el ADN tumoral circulante (ctDNA), las células tumorales circulantes (CTC), las vesículas extracelulares (EV), la proteómica plasmática y las células tumorales circulantes (CTC) como herramientas remotas y en tiempo real prometedoras para este propósito. En comparación con otros tumores sólidos, especialmente el cáncer de pulmón y de mama, algunos de estos biomarcadores circulantes han entrado en la práctica clínica, mientras que los biomarcadores derivados de la sangre para el diagnóstico o seguimiento del PDAC son muy limitados (excluido el CA199), y el CA199 está en gran medida subdesarrollado en comparación con otros tumores. Un ejemplo es el uso de EpCAM (molécula de adhesión de células epiteliales) y citoqueratina para el diagnóstico del sistema CellSearch, un método aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para diagnosticar cánceres metastásicos de mama, colon y próstata, que fue evaluado para el diagnóstico de PDAC, logrando una tasa de precisión del 11-78,5%, lo que indica una amplia variación en las tasas de detección de PDAC. Otras características moleculares para diagnosticar PDAC, incluidas las mutaciones KRAS en CTC, miARN en EV y proteoglicano glipicano 1 de heparán sulfato (GPC1) en vesículas extracelulares, desafortunadamente, exhiben diferencias significativas en la sensibilidad y el rendimiento predictivo en diferentes estudios, particularmente entre el estado del tumor y el de CTC. . Un estudio encontró que en el 97% de los pacientes con tumores que portaban KRAS mutado, solo el 18% de las CTC portaban el alelo KRAS de tipo salvaje, incluso en tumores metastásicos. Por lo tanto, debido a las limitaciones genéticas asociadas con el enriquecimiento e identificación de CTC, el aislamiento de ctDNA, etc., el uso de un único biomarcador puede capturar solo características biológicas parciales del tumor, lo que genera una baja consistencia y falsos negativos. Dados los desafíos del diagnóstico temprano de PDAC, es imperativo desarrollar uno o más marcadores biológicos nuevos para el diagnóstico temprano de PDAC para capturar más características biológicas posibles de los tumores primarios y metastásicos.

El sistema inmunológico es un sistema de defensa extremadamente importante en el cuerpo humano. A través de procesos biológicos específicos y no específicos, el sistema inmunológico puede detectar diversos patógenos y sustancias nocivas, desde virus hasta parásitos, y diferenciarlos de las células y tejidos sanos del cuerpo en circunstancias normales. Por tanto, existe una estrecha conexión entre el sistema inmunológico y la salud general de un individuo. El desarrollo del tumor permanece bajo constante vigilancia por parte del sistema inmunológico y, en las primeras etapas de la enfermedad, el sistema inmunológico responde y las características inmunitarias sufren cambios. Sin embargo, cuando aparecen síntomas clínicos, indica que el sistema inmunológico está luchando por superar la presencia de sustancias nocivas y, en este punto, la enfermedad ya ha progresado a una etapa media o tardía. Al establecer una cohorte clínica de cáncer de páncreas temprano a gran escala, recopilar datos inmunes multimodales de alta calidad de individuos e integrar modelos de inteligencia artificial de vanguardia, es posible decodificar características inmunes individuales y desarrollar técnicas de diagnóstico temprano para el cáncer de páncreas. en la captura del estado inmunológico y las señales de respuesta. Este enfoque puede ayudar a identificar factores de riesgo tempranos del cáncer de páncreas mediante el análisis de respuestas inmunitarias anormales antes de la progresión de la enfermedad, lo que permite un diagnóstico temprano del cáncer de páncreas.