Tidlig diagnose av bukspyttkjertelkreft via dechiffrering av multimodale immunologiske signaturer

Pankreas duktalt adenokarsinom (PDAC) er en av de mest aggressive kreftformene og rangerer for tiden som den syvende ledende årsaken til kreftrelaterte dødsfall i Kina. De uspesifikke symptomene på tidlig PDAC er en av de viktigste årsakene til den lave 5-års overlevelsesraten. I tillegg mangler PDAC svært sensitive og spesifikke biomarkører for tidlig påvisning og forebyggende screening. For flertallet av avanserte PDAC-tilfeller krever patologisk bekreftelse ofte vevsbiopsier innhentet gjennom invasive prosedyrer, og på grunn av mangel på tumorceller i disse biopsiene, kan patologien være uklar i opptil 20 % av tilfellene. På den annen side er det foreløpig ingen effektive og målrettede behandlinger for PDAC, med kirurgisk reseksjon som det eneste tilgjengelige alternativet. Dette gjelder imidlertid bare en liten brøkdel av PDAC-pasienter i tidlig stadium, ettersom mer enn 80 % av PDAC-pasienter diagnostiseres med fjernmetastase ved første diagnose, hvor kun adjuvant terapi er mulig.

Tidlig diagnose og påvisning av PDAC kan forbedre pasientens prognose betydelig. Til dags dato er den eneste diagnostiske biomarkøren for PDAC serum Carbohydrate antigen199 (CA199) nivåer, som verken er diagnostiske eller spesifikke. Høye CA199-nivåer er uvanlige i tidlig PDAC, men mest vanlig i sent stadium PDAC. Videre påvises forhøyede CA199-nivåer ofte ved ulike godartede og ondartede sykdommer, inkludert pankreatitt, kolestase og kreft. I tillegg, på grunn av screeningsbegrensninger, er avbildningsmodaliteter som computertomografi (CT), magnetisk resonansavbildning (MRI) og endoskopisk ultralyd (EUS) utilstrekkelige for tidlig påvisning av PDAC.

Ideelt sett tar etterforskerne sikte på å oppnå ikke-invasive, pålitelige og repeterbare biologiske markører med klinisk potensial for tidlig kreftdiagnose. Tidlige studier har identifisert sirkulerende tumor-DNA (ctDNA), sirkulerende tumorceller (CTC), ekstracellulære vesikler (EV), plasmaproteomikk og sirkulerende tumorceller (CTC-er) som lovende sanntids- og fjernverktøy for dette formålet. Sammenlignet med andre solide svulster, spesielt lunge- og brystkreft, har noen av disse sirkulerende biomarkørene gått inn i klinisk praksis, mens blodavledede biomarkører for PDAC-diagnose eller overvåking er svært begrenset (unntatt CA199), og CA199 er stort sett underutviklet sammenlignet med andre svulster. Et eksempel er bruken av EpCAM (Epithelial cell adhesion molecule) og cytokeratin for CellSearch systemdiagnostikk, en FDA (Food and Drug Administration)-godkjent metode for diagnostisering av metastaserende bryst-, tykktarms- og prostatakreft, som ble evaluert for PDAC-diagnose, for å oppnå en nøyaktighetsgrad på 11-78,5 %, som indikerer en stor variasjon i PDAC-deteksjonshastigheter. Andre molekylære egenskaper for diagnostisering av PDAC, inkludert KRAS-mutasjoner i CTC-er, miRNA i EV-er og heparansulfat-proteoglykan glypican 1 (GPC1) i ekstracellulære vesikler, viser dessverre betydelige forskjeller i sensitivitet og prediktiv ytelse på tvers av forskjellige studier, spesielt mellom tumor- og CTC-status . En studie fant at hos 97 % av pasientene med svulster som bærer mutert KRAS, bar bare 18 % av CTC-ene villtype KRAS-allelen, selv fra metastatiske svulster. Derfor, på grunn av genetiske begrensninger assosiert med CTC-berikelse og identifikasjon, ctDNA-isolering, etc., kan bruk av en enkelt biomarkør bare fange delvise tumorbiologiske egenskaper, noe som fører til lav konsistens og falske negativer. Gitt utfordringene med tidlig diagnose av PDAC, er det viktig å utvikle en eller flere nye biologiske markører for tidlig PDAC-diagnose for å fange opp flere mulige biologiske egenskaper ved primære og metastatiske svulster.

Immunsystemet er et ekstremt viktig forsvarssystem i menneskekroppen. Gjennom spesifikke og uspesifikke biologiske prosesser kan immunsystemet oppdage ulike patogener og skadelige stoffer alt fra virus til parasitter, og skille dem fra friske celler og vev i kroppen under normale omstendigheter. Derfor er det en nær sammenheng mellom immunsystemet og den generelle helsen til et individ. Tumorutvikling forblir under konstant overvåking av immunsystemet, og i de tidlige stadiene av sykdommen reagerer immunsystemet og immunfunksjonene endres. Men når kliniske symptomer vises, indikerer det at immunsystemet sliter med å overvinne tilstedeværelsen av skadelige stoffer, og på dette tidspunktet har sykdommen allerede utviklet seg til midt eller sent stadium. Ved å etablere en storstilt klinisk kohort for tidlig bukspyttkjertelkreft, samle høykvalitets multimodale immundata fra individer, og integrere banebrytende kunstig intelligens-modeller, er det mulig å dekode individuelle immunfunksjoner og utvikle tidlige diagnostiske teknikker for kreft i bukspyttkjertelen. på å fange opp immunstatus og responssignaler. Denne tilnærmingen kan bidra til å identifisere tidlige risikofaktorer for kreft i bukspyttkjertelen ved å analysere unormale immunresponser før sykdomsprogresjon, noe som muliggjør tidlig diagnose av kreft i bukspyttkjertelen.