Wczesna diagnostyka raka trzustki poprzez rozszyfrowanie wielomodalnych podpisów immunologicznych

Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) jest jednym z najbardziej agresywnych nowotworów i obecnie zajmuje siódmą pozycję wśród głównych przyczyn zgonów spowodowanych nowotworami w Chinach. Niespecyficzne objawy wczesnego PDAC są jedną z najważniejszych przyczyn niskiego wskaźnika przeżycia 5-letniego. Ponadto w PDAC brakuje bardzo czułych i specyficznych biomarkerów do wczesnego wykrywania i profilaktycznych badań przesiewowych. W większości zaawansowanych przypadków PDAC potwierdzenie patologiczne często wymaga biopsji tkanek uzyskanych w drodze procedur inwazyjnych, a ze względu na niewielką liczbę komórek nowotworowych w tych biopsjach patologia może być niejasna nawet w 20% przypadków. Z drugiej strony, obecnie nie ma skutecznych i ukierunkowanych metod leczenia PDAC, a jedyną dostępną opcją jest resekcja chirurgiczna. Jednakże dotyczy to jedynie niewielkiej części pacjentów z PDAC we wczesnym stadium, ponieważ u ponad 80% pacjentów z PDAC rozpoznaje się odległe przerzuty w momencie wstępnej diagnozy, u których możliwe jest jedynie leczenie uzupełniające.

Wczesna diagnoza i wykrycie PDAC może znacznie poprawić rokowanie pacjenta. Jak dotąd jedynym biomarkerem diagnostycznym PDAC jest poziom antygenu węglowodanowego 199 (CA199) w surowicy, który nie jest ani diagnostyczny, ani swoisty. Wysokie poziomy CA199 są rzadkie we wczesnym stadium PDAC, ale najczęściej występują w późnym stadium PDAC. Ponadto podwyższone poziomy CA199 często wykrywa się w różnych łagodnych i złośliwych chorobach, w tym w zapaleniu trzustki, cholestazie i raku. Ponadto, ze względu na ograniczenia badań przesiewowych, metody obrazowania, takie jak tomografia komputerowa (CT), rezonans magnetyczny (MRI) i ultrasonografia endoskopowa (EUS), są niewystarczające do wczesnego wykrycia PDAC.

Idealnie byłoby, gdyby badacze dążyli do uzyskania nieinwazyjnych, niezawodnych i powtarzalnych markerów biologicznych o potencjale klinicznym do wczesnej diagnostyki nowotworów. Wczesne badania wykazały, że krążący DNA nowotworu (ctDNA), krążące komórki nowotworowe (CTC), pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (EV), proteomika osocza i krążące komórki nowotworowe (CTC) są obiecującymi narzędziami zdalnymi i działającymi w czasie rzeczywistym. W porównaniu z innymi guzami litymi, zwłaszcza rakiem płuc i piersi, niektóre z tych krążących biomarkerów weszły do ​​praktyki klinicznej, podczas gdy biomarkery pochodzące z krwi do diagnostyki lub monitorowania PDAC są bardzo ograniczone (z wyjątkiem CA199), a CA199 jest w dużej mierze słabo rozwinięty w porównaniu z innymi nowotworami. Jednym z przykładów jest zastosowanie EpCAM (cząsteczki adhezyjnej komórek nabłonkowych) i cytokeratyny do diagnostyki systemu CellSearch, metody zatwierdzonej przez FDA (Food and Drug Administration) do diagnozowania przerzutowych nowotworów piersi, okrężnicy i prostaty, która została oceniona pod kątem diagnozy PDAC, osiągając współczynnik dokładności 11-78,5%, co wskazuje na duże zróżnicowanie wskaźników wykrywalności PDAC. Inne cechy molekularne służące do diagnozowania PDAC, w tym mutacje KRAS w CTC, miRNA w EV i glipikan proteoglikanu siarczanu heparanu 1 (GPC1) w pęcherzykach zewnątrzkomórkowych, niestety wykazują znaczące różnice w czułości i wydajności predykcyjnej w różnych badaniach, szczególnie między statusem nowotworu i CTC . Jedno z badań wykazało, że u 97% pacjentów z nowotworami niosącymi zmutowany KRAS, tylko 18% CTC miało allel KRAS typu dzikiego, nawet z guzów przerzutowych. Dlatego też, ze względu na ograniczenia genetyczne związane ze wzbogacaniem i identyfikacją CTC, izolacją ctDNA itp., użycie pojedynczego biomarkera może uchwycić jedynie częściowe cechy biologiczne nowotworu, co prowadzi do niskiej spójności i fałszywie ujemnych wyników. Biorąc pod uwagę wyzwania związane z wczesną diagnostyką PDAC, konieczne jest opracowanie jednego lub większej liczby nowych markerów biologicznych do wczesnej diagnostyki PDAC, aby uchwycić więcej możliwych cech biologicznych guzów pierwotnych i przerzutowych.

Układ odpornościowy jest niezwykle ważnym systemem obronnym organizmu człowieka. Poprzez specyficzne i nieswoiste procesy biologiczne układ odpornościowy może wykrywać różne patogeny i szkodliwe substancje, od wirusów po pasożyty, i odróżniać je od zdrowych komórek i tkanek w organizmie w normalnych warunkach. Dlatego istnieje ścisły związek między układem odpornościowym a ogólnym stanem zdrowia jednostki. Rozwój nowotworu pozostaje pod stałym nadzorem układu odpornościowego, a we wczesnych stadiach choroby układ odpornościowy reaguje, a cechy odporności ulegają zmianom. Kiedy jednak pojawiają się objawy kliniczne, oznacza to, że układ odpornościowy walczy z obecnością szkodliwych substancji i na tym etapie choroba jest już w fazie środkowej lub późnej. Utworzenie na dużą skalę kohorty klinicznej wczesnego raka trzustki, gromadzenie wysokiej jakości wielomodalnych danych immunologicznych od poszczególnych osób i integrowanie najnowocześniejszych modeli sztucznej inteligencji umożliwia rozszyfrowanie indywidualnych cech odpornościowych i opracowanie technik wczesnej diagnostyki raka trzustki w oparciu o na wychwytywaniu stanu odporności i sygnałów odpowiedzi. Takie podejście może pomóc w identyfikacji wczesnych czynników ryzyka raka trzustki poprzez analizę nieprawidłowych odpowiedzi immunologicznych przed progresją choroby, umożliwiając wczesną diagnostykę raka trzustki.