Studie tremelimumabu a durvalumabu (MEDI4736) (T300+D) u pokročilých hepatocelulárních karcinomů s Child-Pugh-B cirhózou

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s diagnózou HCC na základě patologické diagnózy z biopsie nebo rentgenové diagnostiky na játrech CT nebo MRI (tj. barcelonská klinika rakoviny jater (BCLC) stadium B a nejsou kandidáti na lokoregionální terapie nebo BCLC stadium C)10
2. Pacienti s jaterní cirhózou Child-Pugh-B7 nebo -B811
3. Skóre stavu výkonu ECOG 0-1
4. Pacienti s infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí dostávat účinnou antivirovou léčbu a mají virovou zátěž nižší než 500 IU/ml při screeningu; antivirová léčba není nutná u pacientů s infekcí virem hepatitidy C (HCV).

5. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥1000/ul
   2. Krevní destičky ≥60 × 100/ul
   3. Hemoglobin ≥8,0 g/dl
   4. ALT a AST ≤5× horní hranice normálu každý
   5. Bilirubin ≤ 3 mg/dl,
   6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,3 nebo protrombinový čas ≤ 6 sekund nad kontrolou)
   7. Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   Muži:

   Kreatinin CL (ml/min)=hmotnost (kg) x (140 - věk) /72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   Kreatinin CL (ml/min)=hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 /72 x sérový kreatinin (mg/dl)

6. Tělesná hmotnost > 30 kilogramů (kg)
7. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
8. Věk >18 let v době vstupu do studie nebo dospělý muž nebo žena (podle věku plnoletosti definovaného jako ≥18 let)
9. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
10. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
11. Alespoň 1 léze, dříve neozářená, která se kvalifikuje jako cílová léze (TL) RECIST 1.1 na začátku.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří jsou kandidáty na kurativní léčbu
2. Anamnéza nekontrolované jaterní encefalopatie v posledních 6 měsících; způsobilí pacienti, kteří jsou stabilní na lékařské terapii.
3. Zneužívání účinné látky nebo zneužívání alkoholu v době souhlasu nebo zařazení, které by podle názoru ošetřujícího lékaře narušilo bezpečnost pacienta a/nebo dodržování protokolu studie.
4. Účastníci nesmějí mít předchozí nebo souběžnou malignitu, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba (podle názoru ošetřujícího lékaře) by mohla narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
5. Předchozí systémová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického HCC
6. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným produktem během posledního 1 měsíce.
7. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
8. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné. <<změnit podle potřeby na základě jakýchkoli kombinačních studií s jinými protirakovinnými látkami>>
9. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
10. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
11. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

12. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie.
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
14. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
15. Anamnéza aktivní primární imunodeficience

16. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
17. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 90 dnů po poslední dávce IP.
18. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumabem a tremelimumabem.
19. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
20. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
21. Známá alergie nebo přecitlivělost na IP nebo kteroukoli pomocnou látku.

22. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou studijní intervence a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    2. Bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo lentigo maligna, který prošel potenciálně kurativní terapií.