Studie av Tremelimumab og Durvalumab (MEDI4736) (T300+D) i avanserte hepatocellulære karsinomer med Child-Pugh-B cirrhosis

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter diagnostisert med HCC basert på patologisk diagnose fra biopsi eller radiografisk diagnose på CT-lever eller MR-lever (dvs. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B og ikke kandidat for lokoregionale terapier eller BCLC stadium C)10
2. Pasienter med Child-Pugh-B7 eller -B8 levercirrhose11
3. ECOG ytelsesstatusscore 0-1
4. Pasienter med hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon er pålagt å motta effektiv antiviral terapi og har en virusmengde på mindre enn 500 IE/ml ved screening; antiviral behandling er ikke nødvendig for pasienter med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon.

5. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon:

   1. Absolutt nøytrofiltall ≥1000/uL
   2. Blodplater ≥60 × 100/uL
   3. Hemoglobin ≥8,0 g/dL
   4. ALT og AST ≤5× øvre normalgrense hver
   5. Bilirubin ≤3 mg/dL,
   6. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤2,3 eller protrombintid ≤6 sekunder over kontroll)
   7. Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

   Menn:

   Kreatinin CL (mL/min)=Vekt (kg) x (140 - Alder) /72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinner:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 /72 x serumkreatinin (mg/dL)

6. Kroppsvekt >30 kilogram (kg)
7. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
8. Alder >18 år på tidspunktet for studiestart eller voksen mann eller kvinne (i henhold til myndighetsalder som definert som ≥18 år)
9. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
10. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker.
11. Minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kvalifiserer som en RECIST 1.1 mållesjon (TL) ved baseline.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som er kandidater for kurativ behandling
2. Anamnese med ukontrollert hepatisk encefalopati de siste 6 månedene; pasienter som er stabile på medisinsk behandling er kvalifisert.
3. Aktivt rusmisbruk eller alkoholmisbruk på tidspunktet for samtykke eller påmelding, som etter den behandlende legens mening ville forstyrre pasientens sikkerhet og/eller overholdelse av studieprotokollen.
4. Deltakerne må ikke ha en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige historie eller behandling (etter den behandlende legens mening) har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet.
5. Tidligere systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk HCC
6. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av den siste 1 måneden.
7. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
8. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt. <<endre etter behov basert på eventuelle kombinasjonsstudier med andre kreftmidler>>
9. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet
10. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
11. Historie om allogen organtransplantasjon

12. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
    2. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning.
    3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen.
    5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
13. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
14. Historie med leptomeningeal karsinomatose
15. Anamnese med aktiv primær immunsvikt

16. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> prednison eller tilsvarende.
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
17. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 90 dager etter siste dose av IP.
18. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose med durvalumab og tremelimumab kombinasjonsbehandling.
19. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
20. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.
21. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor IP eller ethvert hjelpestoff.

22. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt uten kjent aktiv sykdom ≥2 år før første dose av studieintervensjon og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
    2. Basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller lentigo maligna som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.