Исследование тремелимумаба и дурвалумаба (MEDI4736) (T300+D) при распространенном гепатоцеллюлярном раке с циррозом печени типа В по Чайлд-Пью

Критерии включения:

1. Пациенты с диагнозом ГЦК на основании патологического диагноза, полученного при биопсии или рентгенологического диагноза при КТ печени или МРТ печени (т. е. рак печени в клинике Барселоны (BCLC), стадия B и не кандидат на локорегионарную терапию или BCLC, стадия C)10
2. Пациенты с циррозом печени B7 или -B8 по Чайлд-Пью11
3. Оценка статуса производительности ECOG 0-1
4. Пациенты с инфекцией вируса гепатита B (HBV) должны получать эффективную противовирусную терапию и иметь вирусную нагрузку менее 500 МЕ/мл при скрининге; Противовирусная терапия не требуется для пациентов с инфекцией вируса гепатита С (ВГС).

5. Адекватная функция органов и костного мозга:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
   2. Тромбоциты ≥60 × 100/мкл
   3. Гемоглобин ≥8,0 г/дл
   4. АЛТ и АСТ ≤5× верхней границы нормы каждый
   5. Билирубин ≤3 мг/дл,
   6. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤2,3 или протромбиновое время ≤6 секунд выше контроля)
   7. Измеренный клиренс креатинина (CL) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина CL >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина:

   Мужчины:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) /72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85/72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

6. Масса тела >30 килограмм (кг)
7. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США), полученное от пациента/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
8. Возраст >18 лет на момент включения в исследование или взрослый мужчина или женщина (в соответствии с возрастом совершеннолетия, определяемым как ≥18 лет)
9. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.
10. Ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 12 недель.
11. По крайней мере 1 очаг, ранее не подвергавшийся облучению, который квалифицируется как целевое поражение (TL) RECIST 1.1 на исходном уровне.

Критерий исключения:

1. Пациенты, являющиеся кандидатами на радикальное лечение
2. Неконтролируемая печеночная энцефалопатия в анамнезе за последние 6 месяцев; право на участие имеют пациенты, состояние которых стабильно на медикаментозной терапии.
3. Активное злоупотребление психоактивными веществами или злоупотребление алкоголем на момент согласия или включения в исследование, что, по мнению лечащего врача, может помешать безопасности пациента и/или соблюдению протокола исследования.
4. У участников не должно быть предшествующего или сопутствующего злокачественного новообразования, естественное течение или лечение которого (по мнению лечащего врача) может потенциально помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого режима.
5. Предварительная системная терапия местно-распространенного или метастатического ГЦК.
6. Участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта в течение последнего 1 месяца.
7. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
8. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия). <<изменить по мере необходимости на основании любых исследований комбинации с другими противораковыми препаратами>>
9. Лучевое лечение более 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
10. Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы IP. Примечание. Местное хирургическое вмешательство на изолированных очагах с паллиативной целью допускается.
11. История аллогенной трансплантации органов

12. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    4. Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    5. Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой.
13. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
14. История лептоменингеального карциноматоза
15. История активного первичного иммунодефицита

16. Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих <<10 мг/день>> преднизолона или его эквивалента.
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИП. Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время ИП и в течение 90 дней после последней дозы ИП.
18. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумабом и тремелимумабом.
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
20. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от группы лечения.
21. Известная аллергия или повышенная чувствительность к IP или любому вспомогательному веществу.

22. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

    1. Злокачественное новообразование, леченное с целью лечения, без известного активного заболевания за ≥2 года до приема первой дозы исследуемого вмешательства и с низким потенциальным риском рецидива.
    2. Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или злокачественное лентиго, подвергшееся потенциально излечивающему лечению.