Studie zu Tremelimumab und Durvalumab (MEDI4736) (T300+D) bei fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinomen mit Child-Pugh-B-Zirrhose

Einschlusskriterien:

1. Patienten, bei denen HCC aufgrund einer pathologischen Diagnose aus einer Biopsie oder einer radiologischen Diagnose einer CT-Leber- oder MRT-Leberdiagnose diagnostiziert wurde (d. h. Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) im Stadium B und kein Kandidat für lokoregionale Therapien oder BCLC-Stadium C)10
2. Patienten mit Child-Pugh-B7- oder -B8-Leberzirrhose11
3. ECOG-Leistungsstatuswert 0-1
4. Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen eine wirksame antivirale Therapie erhalten und beim Screening eine Viruslast von weniger als 500 IE/ml aufweisen; Bei Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist keine antivirale Therapie erforderlich.

5. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1000/ul
   2. Blutplättchen ≥60 × 100/µL
   3. Hämoglobin ≥8,0 g/dl
   4. ALT und AST jeweils ≤ 5× Obergrenze des Normalwerts
   5. Bilirubin ≤3 mg/dL,
   6. International Normalised Ratio (INR) ≤2,3 oder Prothrombinzeit ≤6 Sekunden über der Kontrolle)
   7. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männer:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) /72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   Frauen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85/72 x Serumkreatinin (mg/dl)

6. Körpergewicht >30 Kilogramm (kg)
7. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchgeführt werden.
8. Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder erwachsener Mann oder Frau (je nach Alter der Volljährigkeit, definiert als ≥18 Jahre)
9. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
10. Die Lebenserwartung muss mindestens 12 Wochen betragen.
11. Mindestens 1 Läsion, die nicht zuvor bestrahlt wurde und zu Studienbeginn als RECIST 1.1-Zielläsion (TL) gilt.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die für kurative Behandlungen in Frage kommen
2. Vorgeschichte einer unkontrollierten hepatischen Enzephalopathie in den letzten 6 Monaten; Anspruchsberechtigt sind Patienten, die unter medikamentöser Therapie stabil sind.
3. Wirkstoffmissbrauch oder Alkoholmissbrauch zum Zeitpunkt der Einwilligung oder Einschreibung, der nach Ansicht des behandelnden Arztes die Sicherheit des Patienten und/oder die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen würde.
4. Die Teilnehmer dürfen nicht an einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung leiden, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung (nach Meinung des behandelnden Arztes) das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen.
5. Vorherige systemische Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HCC
6. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat im letzten Monat.
7. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
8. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. <<Bei Bedarf basierend auf Kombinationsstudien mit anderen Antikrebsmitteln ändern>>
9. Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
10. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
11. Geschichte der allogenen Organtransplantation

12. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind.
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können.
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
14. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
15. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche

16. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> Prednison oder ein Äquivalent nicht überschreiten dürfen.
    3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
17. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der IP-Behandlung und bis zu 90 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
18. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie aus Durvalumab und Tremelimumab eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
20. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuweisung zum Behandlungsarm.
21. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen IP oder einen der Hilfsstoffe.

22. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

    1. Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienintervention und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten.
    2. Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Lentigo maligna, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.