Badanie tremelimumabu i duwalumabu (MEDI4736) (T300+D) w leczeniu zaawansowanych raków wątrobowokomórkowych z marskością wątroby typu Child-Pugh-B

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci, u których zdiagnozowano HCC na podstawie rozpoznania patologicznego na podstawie biopsji lub rozpoznania radiologicznego wykonanego za pomocą tomografii komputerowej wątroby lub rezonansu magnetycznego wątroby (tj. raka wątroby w Barcelonie (BCLC), stopień B i niekwalifikujący się do terapii lokoregionalnych lub BCLC, stopień C)10
2. Pacjenci z marskością wątroby typu Child-Pugh-B7 lub -B811
3. Wynik stanu wydajności ECOG 0-1
4. Pacjenci zakażoni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą otrzymywać skuteczną terapię przeciwwirusową, a miano wirusa w czasie badania przesiewowego wynosi mniej niż 500 j.m./ml; leczenie przeciwwirusowe nie jest wymagane u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

5. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/uL
   2. Płytki krwi ≥60 × 100/uL
   3. Hemoglobina ≥8,0 g/dl
   4. ALT i AST ≤5× górna granica normy każdy
   5. Bilirubina ≤3 mg/dL,
   6. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2,3 lub czas protrombinowy ≤6 sekund powyżej kontroli)
   7. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub Obliczony klirens kreatyniny CL >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

   Mężczyźni:

   CL kreatyniny (ml/min)=waga (kg) x (140 - wiek) /72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

   Kobiety:

   CL kreatyniny (ml/min)=waga (kg) x (140 - wiek) x 0,85 /72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

6. Masa ciała >30 kilogramów (kg)
7. Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
8. Wiek >18 lat w chwili przystąpienia do badania lub dorosły mężczyzna lub kobieta (w zależności od wieku większości zdefiniowanego jako ≥18 lat)
9. Pacjent wyraża chęć i możliwość przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym kontroli.
10. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.
11. Co najmniej 1 zmiana, wcześniej nie napromieniana, która na początku kwalifikuje się jako zmiana docelowa (TL) w skali RECIST 1.1.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci kwalifikujący się do leczenia leczniczego
2. Historia niekontrolowanej encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy; kwalifikują się pacjenci, których leczenie utrzymuje się na stabilnym poziomie.
3. Nadużywanie substancji czynnych lub nadużywanie alkoholu w momencie wyrażania zgody lub włączenia do badania, które w opinii lekarza prowadzącego mogłoby zakłócać bezpieczeństwo pacjenta i/lub przestrzeganie protokołu badania.
4. Uczestnicy nie mogą mieć wcześniejszego lub współistniejącego nowotworu złośliwego, którego historia naturalna lub leczenie (w opinii lekarza prowadzącego) może potencjalnie zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
5. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe w przypadku miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego HCC
6. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatniego miesiąca.
7. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
8. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń nienowotworowych (np. hormonalnej terapii zastępczej). <<zmienić w razie potrzeby na podstawie badań skojarzenia z innymi lekami przeciwnowotworowymi>>
9. Radioterapia obejmująca ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
10. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
11. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów

12. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    1. Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni w trakcie hormonalnej terapii zastępczej.
    3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    4. Do badania można włączyć pacjentów bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat, ale wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
    5. Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą.
13. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub upośledzić zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
14. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
15. Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności

16. Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką durwalumabu lub tremelimumabu. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Zastrzyk dostawowy)
    2. Kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika.
    3. Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
17. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania IP i do 90 dni po ostatniej dawce IP.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badań przesiewowych do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce durwalumabu w terapii skojarzonej z tremelimumabem.
19. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
20. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w ramach poprzedniego badania klinicznego dotyczącego durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przypisania grupy leczenia.
21. Znana alergia lub nadwrażliwość na IP lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.

22. Historia innego nowotworu pierwotnego, z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony w zamiarze wyleczenia, bez znanej aktywnej choroby ≥2 lata przed pierwszą dawką badanej interwencji i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
    2. Rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry lub złośliwa plama soczewicowata, która została poddana terapii potencjalnie leczniczej.