Estudo de Tremelimumabe e Durvalumabe (MEDI4736) (T300+D) em Carcinomas Hepatocelulares Avançados com Cirrose Child-Pugh-B

Critério de inclusão:

1. Pacientes diagnosticados com CHC com base no diagnóstico patológico de biópsia ou diagnóstico radiográfico na tomografia computadorizada do fígado ou ressonância magnética do fígado (ou seja, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estágio B e não candidatos a terapias locorregionais ou BCLC estágio C)10
2. Pacientes com cirrose hepática Child-Pugh-B7 ou -B811
3. Pontuação de status de desempenho ECOG 0-1
4. Pacientes com infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) devem receber terapia antiviral eficaz e ter carga viral inferior a 500 UI/mL na triagem; a terapia antiviral não é necessária para pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C (HCV).

5. Função adequada dos órgãos e da medula óssea:

   1. Contagens absolutas de neutrófilos ≥1000/uL
   2. Plaquetas ≥60 × 100/uL
   3. Hemoglobina ≥8,0 g/dL
   4. ALT e AST ≤5× limite superior do normal cada
   5. Bilirrubina ≤3 mg/dL,
   6. Razão normalizada internacional (INR) ≤2,3 ou tempo de protrombina ≤6 segundos acima do controle)
   7. Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou depuração de creatinina calculada CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

   Homens:

   CL de creatinina (mL/min)=Peso (kg) x (140 - Idade) /72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   CL de creatinina (mL/min)=Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 /72 x creatinina sérica (mg/dL)

6. Peso corporal >30 quilogramas (kg)
7. Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Responsabilidade e Portabilidade de Seguros de Saúde nos EUA) obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
8. Idade >18 anos no momento do ingresso no estudo ou adulto do sexo masculino ou feminino (de acordo com a maioridade definida como ≥18 anos)
9. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
10. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
11. Pelo menos 1 lesão, não irradiada anteriormente, que se qualifica como lesão alvo RECIST 1.1 (TL) no início do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes candidatos a tratamentos curativos
2. História de encefalopatia hepática não controlada nos últimos 6 meses; pacientes que estão estáveis ​​​​em terapia médica são elegíveis.
3. Abuso de substâncias ativas ou abuso de álcool no momento do consentimento ou inscrição, que na opinião do médico assistente interferiria na segurança do paciente e/ou adesão ao protocolo do estudo.
4. Os participantes não devem ter uma malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento (na opinião do médico assistente) tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental.
5. Terapia sistêmica prévia para CHC localmente avançado ou metastático
6. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante o último 1 mês.
7. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
8. Qualquer quimioterapia concomitante, terapia IP, biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável. <<alterar conforme necessário com base em quaisquer estudos de combinação com outros agentes anticancerígenos>>
9. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo
10. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável.
11. História de transplante de órgãos alogênicos

12. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). São exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal.
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo.
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta.
13. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que poderiam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito
14. História de carcinomatose leptomeníngea
15. História de imunodeficiência primária ativa

16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. São exceções a este critério:

    1. Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente.
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
17. Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem IP e até 90 dias após a última dose de IP.
18. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose de terapia combinada de durvalumabe e tremelimumabe.
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
20. Randomização ou tratamento prévio num estudo clínico anterior com durvalumab e/ou tremelimumab, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
21. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao IP ou a qualquer excipiente.

22. História de outra malignidade primária, exceto:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose da intervenção do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
    2. Carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou lentigo maligno que foi submetido a terapia potencialmente curativa.