Estudio de tremelimumab y durvalumab (MEDI4736) (T300 + D) en carcinomas hepatocelulares avanzados con cirrosis Child-Pugh-B

Criterios de inclusión:

1. Pacientes diagnosticados con CHC basándose en el diagnóstico patológico a partir de una biopsia o un diagnóstico radiográfico en el hígado por TC o resonancia magnética del hígado (es decir, cáncer de hígado de la Clínica Barcelona (BCLC) en estadio B y no candidatos para terapias locorregionales o estadio C de BCLC)10
2. Pacientes con cirrosis hepática Child-Pugh-B7 o -B811
3. Puntuación del estado funcional ECOG 0-1
4. Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) deben recibir una terapia antiviral eficaz y tener una carga viral inferior a 500 UI/ml en el momento del cribado; No se requiere terapia antiviral para pacientes con infección por el virus de la hepatitis C (VHC).

5. Función adecuada de órganos y médula ósea:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/uL
   2. Plaquetas ≥60 × 100/uL
   3. Hemoglobina ≥8,0 g/dL
   4. ALT y AST ≤5× límite superior normal cada uno
   5. Bilirrubina ≤3 mg/dL,
   6. Relación normalizada internacional (INR) ≤2,3 o tiempo de protrombina ≤6 segundos por encima del control)
   7. Aclaramiento de creatinina (CL) medido >40 ml/min o Aclaramiento de creatinina calculado CL>40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

   Machos:

   Creatinina CL (mL/min)=Peso (kg) x (140 - Edad) /72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Creatinina CL (mL/min)=Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 /72 x creatinina sérica (mg/dL)

6. Peso corporal >30 kilogramos (kg)
7. Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Responsabilidad y Portabilidad del Seguro Médico en los EE. UU.) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
8. Edad >18 años en el momento del ingreso al estudio o adulto, hombre o mujer (según la mayoría de edad definida como ≥18 años)
9. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
10. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
11. Al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que califique como lesión diana (TL) RECIST 1.1 al inicio del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes candidatos a tratamientos curativos.
2. Historia de encefalopatía hepática no controlada en los últimos 6 meses; los pacientes que se encuentran estables con tratamiento médico son elegibles.
3. Abuso de sustancias activas o abuso de alcohol en el momento del consentimiento o inscripción, que en opinión del médico tratante interferiría con la seguridad del paciente y/o el cumplimiento del protocolo del estudio.
4. Los participantes no deben tener una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento (en opinión del médico tratante) tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.
5. Terapia sistémica previa para el CHC localmente avanzado o metastásico
6. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante el último 1 mes.
7. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
8. Cualquier quimioterapia, terapia IP, biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal). <<modificar según sea necesario según cualquier estudio de combinación con otros agentes anticancerígenos>>
9. Tratamiento de radioterapia en más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
11. Historia del trasplante de órganos alogénicos.

12. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitiligo o alopecia
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.
    3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados únicamente con dieta.
13. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
14. Historia de carcinomatosis leptomeníngea
15. Historia de inmunodeficiencia primaria activa.

16. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente.
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 90 días después de la última dosis de IP.
18. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab y terapia combinada de tremelimumab.
19. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
20. Aleatorización o tratamiento previo en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab, independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.
21. Alergia o hipersensibilidad conocida al IP o cualquier excipiente.

22. Historia de otra neoplasia maligna primaria excepto:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
    2. Carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o lentigo maligno que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.