Onderzoek naar tremelimumab en durvalumab (MEDI4736) (T300+D) bij gevorderde hepatocellulaire carcinomen met Child-Pugh-B-cirrose

Inclusiecriteria:

1. Patiënten bij wie HCC is gediagnosticeerd op basis van een pathologische diagnose uit een biopsie of radiografische diagnose op CT-lever of MRI-lever (d.w.z. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B en niet kandidaat voor locoregionale therapieën of BCLC-stadium C)10
2. Patiënten met Child-Pugh-B7 of -B8 levercirrose11
3. ECOG-prestatiestatusscore 0-1
4. Patiënten met een infectie met het Hepatitis B-virus (HBV) moeten een effectieve antivirale therapie krijgen en bij screening een virale lading van minder dan 500 IE/ml hebben; antivirale therapie is niet vereist voor patiënten met een infectie met het Hepatitis C Virus (HCV).

5. Adequate orgaan- en beenmergfunctie:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/uL
   2. Bloedplaatjes ≥60 × 100/uL
   3. Hemoglobine ≥8,0 g/dl
   4. ALT en AST elk ≤5× bovengrens van normaal
   5. Bilirubine ≤3 mg/dl,
   6. Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤2,3 of protrombinetijd ≤6 seconden boven controle)
   7. Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinineklaring CL>40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

   Mannetjes:

   Creatinine CL (ml/min)=Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) /72 x serumcreatinine (mg/dL)

   Vrouwtjes:

   Creatinine CL (ml/min)=Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 /72 x serumcreatinine (mg/dL)

6. Lichaamsgewicht >30 kilogram (kg)
7. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventuele lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
8. Leeftijd >18 jaar op het moment van deelname aan de studie of volwassen man of vrouw (volgens meerderjarigheid zoals gedefinieerd als ≥18 jaar)
9. De patiënt is bereid en in staat zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
10. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.
11. Ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang kwalificeert als een RECIST 1.1-doellaesie (TL).

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die in aanmerking komen voor curatieve behandelingen
2. Geschiedenis van ongecontroleerde hepatische encefalopathie in de afgelopen 6 maanden; Patiënten die stabiel zijn op medische therapie komen in aanmerking.
3. Misbruik van werkzame stoffen of alcohol op het moment van toestemming of inschrijving, wat naar de mening van de behandelend arts de veiligheid van de patiënt en/of de naleving van het onderzoeksprotocol in gevaar zou brengen.
4. Deelnemers mogen geen eerdere of gelijktijdige maligniteit hebben waarvan het natuurlijke verloop of de behandeling (naar de mening van de behandelende arts) de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime kan verstoren.
5. Voorafgaande systemische therapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde HCC
6. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 1 maand.
7. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.
8. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormoontherapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar. <<aanpassen indien nodig op basis van eventuele combinatiestudies met andere antikankermiddelen>>
9. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.
11. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie

12. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Patiënten met vitiligo of alopecia
    2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie.
    3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.
    5. Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden.
13. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
14. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
15. Geschiedenis van actieve primaire immuundeficiëntie

16. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in een fysiologische dosis die niet hoger is dan <10 mg/dag>> prednison of een equivalent daarvan.
    3. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
17. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten mogen, indien ingeschreven, geen levend vaccin ontvangen tijdens de behandeling met IP en tot 90 dagen na de laatste dosis IP.
18. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab combinatietherapie.
19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelarm.
21. Bekende allergie of overgevoeligheid voor IP of voor één van de hulpstoffen.

22. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve:

    1. Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en met een laag potentieel risico op recidief.
    2. Basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of lentigo maligna die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.