Étude sur le trémélimumab et le durvalumab (MEDI4736) (T300+D) dans les carcinomes hépatocellulaires avancés avec cirrhose de Child-Pugh-B

Critère d'intégration:

1. Patients diagnostiqués avec un CHC sur la base d'un diagnostic pathologique issu d'une biopsie ou d'un diagnostic radiographique sur un foie tomodensitométrique ou une IRM du foie (c'est-à-dire stade B de la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) et non candidats à des thérapies locorégionales ou au stade BCLC C)10
2. Patients atteints de cirrhose hépatique Child-Pugh-B7 ou -B811
3. Score de statut de performance ECOG 0-1
4. Les patients infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) doivent recevoir un traitement antiviral efficace et avoir une charge virale inférieure à 500 UI/mL au moment du dépistage ; un traitement antiviral n’est pas nécessaire pour les patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC).

5. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse :

   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/uL
   2. Plaquettes ≥60 × 100/uL
   3. Hémoglobine ≥8,0 g/dL
   4. ALT et AST ≤5 × limite supérieure de la normale chacun
   5. Bilirubine ≤3 mg/dL,
   6. Rapport international normalisé (INR) ≤ 2,3 ou temps de prothrombine ≤ 6 secondes au-dessus du contrôle)
   7. Clairance de la créatinine mesurée (CL) > 40 mL/min ou Clairance de la créatinine calculée CL > 40 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

   Mâles:

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) /72 x créatinine sérique (mg/dL)

   Femelles :

   Créatinine CL (mL/min)=Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 /72 x créatinine sérique (mg/dL)

6. Poids corporel > 30 kilogrammes (kg)
7. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, Health Insurance Portability and Accountability Act aux États-Unis) obtenue du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
8. Âge > 18 ans au moment de l'entrée aux études ou adulte de sexe masculin ou féminin (selon l'âge de la majorité défini comme ≥ 18 ans)
9. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
10. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
11. Au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qualifiée de lésion cible (TL) RECIST 1.1 au départ.

Critère d'exclusion:

1. Patients candidats à des traitements curatifs
2. Antécédents d'encéphalopathie hépatique incontrôlée au cours des 6 derniers mois ; les patients stables sous traitement médical sont éligibles.
3. Abus de substances actives ou abus d'alcool au moment du consentement ou de l'inscription, ce qui, de l'avis du médecin traitant, interférerait avec la sécurité du patient et/ou le respect du protocole d'étude.
4. Les participants ne doivent pas avoir de tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement (de l'avis du médecin traitant) est susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental.
5. Traitement systémique antérieur pour un CHC localement avancé ou métastatique
6. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours du dernier mois.
7. Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
8. Toute chimiothérapie concomitante, IP, biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (par exemple, un traitement hormonal substitutif) est acceptable. <<modifier si nécessaire en fonction de toute étude d'association avec d'autres agents anticancéreux>>
9. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
10. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'enquêteur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
11. Histoire de la transplantation d'organe allogénique

12. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    2. Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
    3. Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
    4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du médecin de l'étude.
    5. Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire.
13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui pourraient limiter le respect des exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de survenir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit
14. Antécédents de carcinose leptoméningée
15. Antécédents d’immunodéficience primaire active

16. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas « 10 mg/jour » de prednisone ou son équivalent.
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
17. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent une IP et jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'IP.
18. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab et tremelimumab.
19. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
20. Randomisation ou traitement préalable dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
21. Allergie ou hypersensibilité connue à l'IP ou à tout excipient.

22. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive sauf :

    1. Tumeur maligne traitée à visée curative sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose de l'intervention de l'étude et avec un faible risque potentiel de récidive.
    2. Carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau ou lentigo maligna ayant subi un traitement potentiellement curatif.