Flexibilní ureteroskopie s ohybatelným sacím ureterálním přístupovým pouzdrem versus miniperkutánní nefrolitotomie pro léčbu 2–3 cm ledvinových kamenů

1. Pozadí

   Podle doporučení EAU a AUA zůstává perkutánní nefrolitomie (PCNL) léčbou první volby u ledvinových kamenů větších než 2 cm. V posledních letech pokrok ve flexibilní ureteroskopické technologii, jako je vznik menších jednorázových flexibilních ureteroskopů a odsávacích technik, zvýšil účinnost flexibilní ureteroskopie a rozšířil její indikace.

   Ohybná sací ureterální přístupová pochva (S-UAS) je nová UAS vyznačující se vynikající flexibilitou a ohebností na špičce, umožňující pasivní ohýbání (úhel >90°) v synchronizaci s ohybem flexibilního ureteroskopu. Lze jej připojit k vakuovému odsávacímu zařízení. Počáteční studie naznačují, že S-UAS může významně zlepšit míru bez kamenů (SFR) a snížit míru komplikací. Vzhledem k významnému zlepšení účinnosti flexibilní ureteroskopie (f-URS) s S-UAS uvádí několik studií příznivé výsledky při léčbě ledvinových kamenů ≥2 cm pomocí flexibilní ureteroskopie. Stále však chybí důkazy na vysoké úrovni, které by určily, zda flexibilní ureteroskopie s S-UAS může dosáhnout výsledků srovnatelných s PCNL u středně velkých konkrementů (2–3 cm).

   Cílem této studie je zhodnotit klinické výsledky f-URS s S-UAS a mini-PCNL v léčbě 2-3 cm ledvinových konkrementů s cílem zhodnotit vhodnost f-URS pro tyto pacienty.

2. Cíle studia

   Cílem této studie je zjistit, zda f-URS s S-UAS není horší než mini-PCNL z hlediska chirurgické účinnosti pro 2–3 cm ledvinové kameny. Bude zahrnuta počáteční pilotní fáze k posouzení proveditelnosti náboru a vhodnosti kritérií způsobilosti a výsledných opatření. Výzkumná otázka, kterou je třeba zodpovědět, zní: má f-URS s S-UAS za následek nižší míru výskytu kamenů ve srovnání s mini-PCNL? Sekundárním cílem je porovnat četnost komplikací, operační dobu a dobu hospitalizace.

3. Metody a design

Tato studie je multicentrická, mezinárodní, prospektivní, non-inferiorita s paralelními skupinami, randomizovaná, kontrolovaná studie.

3.1 Přehled studie

Tato studie je multicentrická, mezinárodní, prospektivní, paralelní skupina, non-inferiorita, randomizovaná, kontrolovaná studie.

3.2 Nastavení

Studie bude provedena na 12 urologických odděleních se značným množstvím případů močových kamenů (8 v Číně, jedno v Malajsii, jedno v Ruské federaci, jedno v Indii a jedno v Turecku). Každé zúčastněné centrum běžně provádí ročně více než 300 f-URS a 100 mini-PCNL procedur.

3.3 Obyvatelstvo

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí ve věku ≥ 18 let;
2. Americká anesteziologická společnost skóre 1-3;
3. Průměr ledvinových kamenů 2-3 cm potvrzený nekontrastní CT;
4. Schopný dát písemný informovaný souhlas, včetně dodržení požadavků zkoušky.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s abnormální anatomií močového traktu (jako jsou podkovovité ledviny nebo ileální konduit);
2. Pacienti s nekontrolovanou infekcí močových cest;
3. Pacienti se zdravotními nebo jinými faktory, které jsou absolutní kontraindikací pro f-URS nebo mini-PCNL;
4. Pacienti neschopní porozumět dokumentaci studie nebo ji dokončit.

3.4 Identifikace a registrace potenciálních účastníků

Místní postupy v zúčastněných nemocnicích se mohou lišit; proto bude načasování a způsob přístupu k pacientům a proces souhlasu přizpůsobeny tak, aby vyhovovaly jak variabilitě místa, tak potřebám pacientů. Pacienti s podezřením na ledvinové kameny budou standardně hodnotit lékaři nebo pověřený personál. Bude veden protokol všech hodnocených pacientů, aby se zdokumentovaly důvody pro nezařazení do studie (např. důvod nezpůsobilosti nebo odmítnutí účasti) informovat diagram CONSORT. Stručné podrobnosti o potenciálně způsobilých pacientech budou zaznamenány do protokolů o screeningu na každém místě, aby bylo možné sledovat potenciální začlenění účastníků.

Po potvrzení renálních kamenů pomocí CT vyšetření bude vhodným pacientům (podle kritérií pro zařazení a vyloučení) poskytnuta příbalová informace pro pacienty. Tento leták je bude informovat o výhodách a známých nevýhodách všech aspektů této studie. Informační leták pro pacienty vysvětluje, že studie zkoumá použití buď f-URS nebo mini-PCNL jako možnosti léčby ledvinových kamenů. Každý pacient bude mít příležitost diskutovat o studii s místním klinickým týmem. Pacienti se mohou rozhodnout, že se zúčastní během konzultace s místním klinickým týmem, buď během schůzky na klinice, nebo během hospitalizace pro svou počáteční kamennou epizodu.

Podepsané formuláře informovaného souhlasu budou získány od účastníků ve všech centrech. Účastníci, kteří nemohou dát informovaný souhlas (např. z důvodu nezpůsobilosti) nebude mít nárok na účast. Účastník bude požádán o souhlas, aby informoval svého praktického lékaře, že se účastní tohoto hodnocení. Účastníci budou po souhlasu a vyplnění základního dotazníku randomizováni do jedné ze dvou skupin.

3.5 Randomizace a alokace

Randomizace bude provedena pomocí stratifikovaného přístupu založeného na zúčastněných centrech. Každé centrum z 12 center zaregistruje 60 účastníků, Účastníci v každém centru budou náhodně rozděleni do skupiny f-URS nebo mini-PCNL v poměru 1:1. Generování náhodných sekvencí bude provedeno elektronicky před účastí pacienta. Náhodné přidělování a skrývání sekvencí bude realizováno pomocí po sobě jdoucích číslovaných, zapečetěných obálek. Když pacient podepíše formulář informovaného souhlasu a je rozhodnuto o operaci, otevře se obálka pro určení chirurgické metody.

3.6 Zásah

Budou hodnoceny dvě intervence: (1) f-URS s S-UAS a (2) mini-PCNL.

3.7 Provozní protokol

Pro zajištění konzistentnosti bude vytvořena a schválena standardizovaná provozní metodika schválená hlavním výzkumným pracovníkem v každém centru. Ve všech zúčastněných centrech budou prováděny měsíční protokolární monitorovací návštěvy, aby bylo zaručeno dodržování zavedených postupů.

K určení umístění a velikosti konkrementu (včetně průměru konkrementu, plochy konkrementu a objemu konkrementu) bude rutinně prováděno nekontrastní CT vyšetření o tloušťce 2 mm. Zatížení a hustota kamene budou důsledně měřeny pomocí identického softwaru napříč všemi středisky. Všichni pacienti dostanou standardní perioperační antibiotickou profylaxi (jednorázová dávka cefuroximu 200 mg nebo levofloxacinu 500 mg v případě alergie, v závislosti na standardním protokolu praxe příslušného centra) podanou 0,5 hodiny před výkonem. Pacienti s pozitivní předoperační kultivací moči budou léčeni vhodnými antibiotiky na základě výsledků kultivační citlivosti 4-7 dní před operací.

Endoskopický postup

f-URS

Zákrok bude proveden v celkové anestezii a pro každý výkon bude zvolena poloha litotomie. Do močovodu bude zaveden 5 Fr otevřený ureterální katétr a bude provedena retrográdní pyelografie (RPG) k posouzení horních močových cest. Následně 0,035/0,038 palce vodicí drát bude umístěn do ledvinné pánvičky. Bude použit buď 12/14 Fr nebo 11/13 Fr S-UAS. V případech, kdy UAS nelze umístit z důvodu úzkého močovodu, se pokusí o menší UAS (10/12 Fr). Pokud nelze 10/12 Fr UAS úspěšně umístit, bude stent double-J ponechán na místě a postup bude ukončen. Druhé sezení f-URS bude provedeno 2 týdny po umístění stentu double-J.

f-URS bude provedeno pomocí dvou typů digitálních flexibilních ureteroskopů: 8,5Fr a 7,5Fr. Pro f-URS bude vybrán buď 8,5 Fr nebo 7,5 Fr jednorázový flexibilní ureteroskop na základě velikosti UAS: 8,5 F osciloskop pro 12/14 F UAS a 7,5 F osciloskop pro 11/13 F nebo 10/12 F UAS.

Kámen bude fragmentován holmiovým laserem (Ho:YAG) nebo Thulium Fiber laserem (TFL) s použitím 200 µm laserového vlákna s nastavením energie menší než 30 W. Bude použito irigační tlakové čerpadlo s průtokem irigace bude nastavena na 50-100 ml/min. Sací tlak bude řízen na nastavení 80-120 mmHg. Na konci každého postupu bude UAS odstraněn spolu s ureteroskopem.

Pooperačně bude zaveden 6 Fr zavedený stent double-J a bude uchováván po dobu 2 týdnů v závislosti na stavu močovodu. Pooperační Foleyův katétr nebude běžně zaváděn.

Mini-PCNL

V celkové anestezii bude do cílového močovodu pomocí ureteroskopu zaveden 5 Fr ureterální katétr a močový měchýř bude vypuštěn 16 Fr Foleyho katétrem. Poté bude pacient otočen do polohy na břiše. Perkutánního přístupu bude dosaženo pomocí 18gauge koaxiální jehly k propíchnutí požadovaného kalichu pod skiaskopickým nebo ultrazvukovým vedením. Dilatace traktu bude provedena pomocí fasciálních dilatátorů do 18 Fr. Pokud je k odstranění konkrementů zapotřebí více nefrostomických traktů, použije se stejná technika pro každý trakt. Fragmentace kamenné zátěže bude provedena buď pomocí pneumatického litotryptoru, holmiového laseru (Ho:YAG) nebo Thuliového vláknového laseru (TFL). Na konci procedury bude na místě ponechán 6 Fr double-J ureterální stent. Rozhodnutí opustit silastickou nefrostomickou sondu bude záviset na klinickém rozhodnutí každého operujícího chirurga.

3.8 Následná opatření a sběr dat

Nízkodávkové nekontrastní CT s tloušťkou řezu 2 mm bude provedeno do 24 hodin po operaci k posouzení okamžité SFR. SFR je definována jako žádný reziduální kámen neviditelný při endoskopii a absence fragmentů v ledvině nebo fragmentů ≤ 2 mm. Do 2 hodin po operaci se provede rutinní vyšetření krve a sérový prokalcitonin, aby se monitorovala infekce. Pokles hemoglobinu bude dokumentován porovnáním předoperační hodnoty s hodnotou 24 hodin po operaci. U pacientů s pooperačním hemoglobinem < 80 g/l bude podána transfuze plné krve. Pokud skupina f-URS nezaznamená žádné významné pooperační potíže, bude propuštěna den po operaci. U skupiny mini-PCNL, pokud byla zavedena nefrostomická trubice, bude odstraněna 1-3 dny poté, co se drenáž výrazně uvolní, a pacienti budou poté propuštěni. Stent double-J bude odstraněn 2 týdny po operaci. Skóre kvality života (QOL) bude hodnoceno předoperačně a jeden měsíc po operaci. Složení kamene bude analyzováno pomocí stejného infračerveného spektrometru a metodiky na všech centrech. Nízkodávkové CT snímky budou získány u všech pacientů při 3měsíčním sledování, aby se vyhodnotil konečný stav bez litiázy.

Charakteristiky pacientů a klinické výsledky budou pečlivě zaznamenány na předem stanovených formulářích pro kazuistiku (CRF). Velikost kamene bude definována jako největší průměr pro jeden kámen a součet největších průměrů pro více kamenů. Velikost kamene a Hounsfield Unit (HU) budou důsledně měřeny pomocí stejného softwaru ve všech centrech. Hydronefróza bude hodnocena podle systému hodnocení hydronefrózy Onen (aktualizováno 2016). Operační doba bude definována jako doba od zavedení endoskopu do močové trubice do dokončení umístění stentu u skupiny f-URS a od začátku zahájení perkutánní punkce do dokončení umístění nefrostomické trubice u mini- skupina PCNL. Pobyt v nemocnici bude zaokrouhlen na celé dny a počítán ode dne operace do dne propuštění.

Výzkumný tým na místě náboru dokončí čtyři CRF. Výchozí CRF při randomizaci, léčebný CRF po intervenci a CRF 1 měsíc a 3 měsíce po operaci. Ty budou zahrnovat další přijaté intervence a komplikace.

3.9 Měření výsledku

Primární výsledek

Okamžitá míra bez konkrementu (SFR): žádný reziduální konkrement viditelný při endoskopii a žádné reziduální konkrementy nebo fragmenty konkrementu menší než 2 mm na nízkodávkovém CT skenu s tloušťkou řezu 2 mm během 24 hodin po operaci jsou definovány jako bez konkrementu.

Sekundární výsledky

1. Finální SFR: SFR 3 měsíce po operaci na základě CT vyšetření.
2. Provozní doba.
3. Délka hospitalizace: zaokrouhleno na celý den a počítáno ode dne operace do dne propuštění.
4. Další intervence byly provedeny až 3 měsíce po randomizaci.
5. Komplikace do 3 měsíců po randomizaci (podle klasifikačního systému Clavien-Dindo8).
6. Zlepšení skóre kvality života: zaznamenané před operací a jeden měsíc po operaci pomocí dotazníku Wisconsin Stone QoL9.

3.10 Oslepení

Pacienti a chirurgové nemohou být zaslepeni do přidělené zkušební větve kvůli odlišné povaze intervencí. Radiologové, kteří posuzují pooperační zobrazení (CT skeny), však budou k intervenci zaslepeni. Pooperační klinické hodnocení provedou vyšetřovatelé, kteří jsou zaslepeni k chirurgickým postupům a nebyli zapojeni do operací. Provedeme zaslepené statistické analýzy, kdy jedinec provádějící analýzy nezná příslušnost ke skupině. Kód pro skupinové přiřazení nebude porušen, dokud nebudou dokončeny analýzy a interpretace.

3.11 Odstoupení subjektu

Účastníci zůstanou ve studii, pokud se nerozhodnou svůj souhlas odvolat nebo pokud nebudou moci pokračovat z klinických důvodů. Pokud účastník odvolá souhlas, bude požádáno o povolení pokračovat ve shromažďování údajů o výsledcích z jeho zdravotních záznamů. Všechny ostatní změny statusu, s výjimkou formálního odvolání souhlasu, budou znamenat, že účastník bude nadále sledován z hlediska všech výsledků studie, kdykoli to bude možné.

3.12 Velikost vzorku

Původní výpočty velikosti vzorku odrážejí, že pokus je designem non-inferiority. Předběžné údaje naznačují, že okamžitá SFR ve větvi mini-PCNL bude asi 85 % (P1) a ve větvi f-URS asi 80 % (P2) pro léčbu 2–3 cm ledvinových kamenů. Rozpětí méněcennosti považované za přijatelné je 8 %, takže P2-P1>-8 %. Velikost vzorku byla odhadnuta pomocí simulací spuštěných v programu Stata. Při 80% výkonu a nastavení alfa na 2,5% je vyžadováno 313 účastníků na skupinu (626 celkem). Aby se zohlednily ztráty pacientů v důsledku sledování a ukončení studie, byl tento počet zvýšen na 360 na skupinu (celkem 720).