Fleksibel ureteroskopi med tupp-bøybar sugende ureteral tilgangsskjede versus mini-perkutan nefrolitotomi for behandling av 2-3 cm nyrestein

1. Bakgrunn

   I henhold til EAU- og AUA-retningslinjene er perkutan nefrolithomi (PCNL) fortsatt førstelinjebehandlingen for nyrestein større enn 2 cm. De siste årene har fremskritt innen fleksibel ureteroskopisk teknologi, som fremveksten av mindre fleksible engangsureteroskoper og sugeteknikker, økt effektiviteten til fleksibel ureteroskopi og utvidet indikasjonene.

   Spissens bøyelige suge-ureteral tilgangshylster (S-UAS) er en ny UAS karakterisert ved utmerket fleksibilitet og bøybarhet i spissen, som muliggjør passiv bøyning (vinkel >90°) synkronisert med bøyningen av fleksibelt ureteroskop. Den kan kobles til en vakuumsugeenhet. Innledende studier tyder på at S-UAS betydelig kan forbedre steinfrie rater (SFR) og redusere komplikasjonsratene. Gitt de betydelige forbedringene i effektiviteten av fleksibel ureteroskopi (f-URS) med S-UAS, rapporterer flere studier gunstige resultater ved behandling av nyrestein ≥2 cm ved bruk av fleksibel ureteroskopi. Imidlertid mangler det fortsatt bevis på høyt nivå for å avgjøre om fleksibel ureteroskopi med S-UAS kan oppnå resultater som kan sammenlignes med PCNL for mellomstore steiner (2-3 cm).

   Målet med denne studien er å vurdere de kliniske resultatene av f-URS med S-UAS og mini-PCNL ved behandling av 2-3 cm nyrestein, med sikte på å evaluere egnetheten til f-URS for disse pasientene.

2. Studiemål

   Målet med denne studien er å finne ut om f-URS med S-UAS er non-inferior til mini-PCNL når det gjelder kirurgisk effektivitet for 2-3 cm nyrestein. En innledende pilotfase vil bli inkludert for å vurdere gjennomførbarheten av rekruttering og hensiktsmessigheten av kvalifikasjonskriterier og resultatmål. Forskningsspørsmålet som skal tas opp er: gir f-URS med S-UAS ikke-underordnede steinfrie rater sammenlignet med mini-PCNL? Det sekundære målet er å sammenligne komplikasjonsrater, kirurgisk tid og sykehusinnleggelse.

3. Metoder og design

Denne studien er en multisenter, internasjonal, prospektiv, parallell-gruppe, non-inferiority, randomisert, kontrollert studie.

3.1 Studieoversikt

Denne studien er en multisenter, internasjonal, prospektiv, parallell gruppe, non-inferiority, randomisert, kontrollert studie.

3.2 Innstilling

Studien vil bli utført på tvers av 12 urologiske avdelinger med en betydelig mengde urinstein (8 i Kina, en i Malaysia, en i Russland, en i India og en i Tyrkia). Hvert deltakende senter utfører rutinemessig over 300 f-URS og 100 mini-PCNL prosedyrer årlig.

3.3 Befolkning

Inklusjonskriterier:

1. Voksne i alderen ≥ 18 år;
2. American Society of Anesthesiology score 1-3;
3. Nyresteinsdiameter på 2-3 cm bekreftet med ikke-kontrast-CT;
4. I stand til å gi skriftlig informert samtykke, inkludert overholdelse av kravene i rettssaken.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med unormal urinveisanatomi (som hestesko-nyre eller ileal-kanal);
2. Pasienter med ukontrollert urinveisinfeksjon;
3. Pasienter med helse eller andre faktorer som er absolutte kontraindikasjoner for f-URS eller mini-PCNL;
4. Pasienter som ikke kan forstå eller fullføre prøvedokumentasjon.

3.4 Identifikasjon og påmelding av potensielle deltakere

Lokale prosedyrer ved deltakende sykehus kan variere; derfor vil tidspunktet og metoden for tilnærming til pasienter og samtykkeprosessen tilpasses for å imøtekomme både stedsvariasjoner og pasientbehov. Som standard praksis vil klinikere eller delegert personell vurdere pasienter som har mistanke om nyrestein. Det vil bli opprettholdt en logg over alle pasienter som er vurdert for å dokumentere årsaker til ikke-inkludering i studien (f. grunn til manglende valgbarhet eller nektelse av å delta) for å informere CONSORT-diagrammet. Korte detaljer om potensielt kvalifiserte pasienter vil bli registrert i screeningsloggene på hvert sted for å hjelpe til med å overvåke potensiell deltakerinkludering.

Etter bekreftelse av nyrestein ved CT-skanning vil kvalifiserte pasienter (i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene) få et pasientinformasjonshefte. Denne brosjyren vil informere dem om fordelene og kjente ulempene ved alle aspekter av denne utprøvingen. Pasientinformasjonsheftet forklarer at studien undersøker bruken av enten f-URS eller mini-PCNL som behandlingsalternativ for nyrestein. Hver pasient vil ha mulighet til å diskutere studien med det lokale kliniske teamet. Pasienter kan bestemme seg for å delta under en konsultasjon med det lokale kliniske teamet, enten under en klinikkavtale eller mens de er innlagt på sykehus for sin første steinepisode.

Signerte skjemaer for informert samtykke vil bli innhentet fra deltakerne ved alle sentrene. Deltakere som ikke kan gi informert samtykke (f. på grunn av inhabilitet) vil ikke være kvalifisert for deltakelse. Det vil bli bedt om tillatelse til deltakeren for å informere sin fastlege om at de deltar i denne utprøvingen. Deltakerne vil bli randomisert til en av de to gruppene etter samtykke og utfylling av baseline spørreskjema.

3.5 Randomisering og tildeling

Randomisering vil bli utført ved hjelp av en stratifisert tilnærming basert på de deltakende sentrene. Hvert senter av de 12 sentrene vil melde inn 60 deltakere. Deltakere i hvert senter vil bli randomisert til enten f-URS-gruppen eller mini-PCNL-gruppen i forholdet 1:1. Randomiseringssekvensgenerering vil bli utført elektronisk før pasientdeltakelse. Tilfeldig sekvensallokering og skjule vil bli implementert ved å bruke fortløpende nummererte, forseglede konvolutter. Når pasienten har signert samtykkeerklæringen og beslutningen om operasjon er tatt, åpnes konvolutten for å bestemme operasjonsmetoden.

3.6 Intervensjon

To intervensjoner vil bli evaluert: (1) f-URS med S-UAS og (2) mini-PCNL.

3.7 Driftsprotokoll

En standardisert driftsmetodikk, autorisert av hovedetterforskeren ved hvert senter, vil bli etablert og godkjent for å sikre konsistens. Månedlige protokollovervåkingsbesøk vil bli utført på tvers av alle deltakende sentre for å garantere overholdelse av de etablerte prosedyrene.

En ikke-kontrast CT-skanning med en tykkelse på 2 mm vil rutinemessig bli utført for å bestemme plasseringen og størrelsen på steinen (inkludert steindiameter, steinareal og steinvolum). Steinbelastning og -tetthet vil bli målt konsekvent ved å bruke identisk programvare på tvers av alle sentrene. Alle pasienter vil få standard perioperativ antibiotikaprofylakse (en enkeltdose cefuroksim 200 mg eller levofloxacin 500 mg i tilfeller av allergi, avhengig av det respektive senterets standardpraksisprotokoll) administrert 0,5 timer før intervensjonen. Pasienter med positiv preoperativ urinkultur vil bli behandlet med passende antibiotika basert på kultursensitivitetsresultatene i 4-7 dager før operasjonen.

Endoskopisk prosedyre

f-URS

Prosedyren vil bli utført under generell anestesi, og litotomiposisjonen vil bli vedtatt for hver prosedyre. Et 5 Fr åpent urinrørskateter vil bli satt inn i urinlederen, og retrograd pyelografi (RPG) vil bli utført for å vurdere de øvre urinveiene. Deretter en 0,035/0,038-tommers guidewire vil bli plassert inn i nyrebekkenet. Enten 12/14 Fr eller 11/13 Fr S-UAS vil bli brukt. I tilfeller hvor UAS ikke kan plasseres på grunn av en smal urinleder, vil en mindre UAS (10/12 Fr) forsøkes. Hvis en 10/12 Fr UAS ikke kan plasseres, vil en dobbel-J stent bli liggende på stedet, og prosedyren vil bli avsluttet. Den andre økten f-URS vil bli utført 2 uker etter plassering av double-J stenten.

f-URS vil bli utført med to typer digitale fleksible ureteroskoper: 8,5Fr og 7,5Fr. Enten et 8,5 Fr eller 7,5 Fr engangs fleksibelt ureteroskop vil bli valgt for f-URS basert på UAS-størrelsen: et 8,5 F-skop for 12/14 F UAS, og et 7,5 F-skop for 11/13 F eller 10/12 F UAS.

Steinen vil bli fragmentert av en holmiumlaser (Ho:YAG) eller Thulium Fiberlaser (TFL), ved bruk av en 200 µm laserfiber med en energiinnstilling mindre enn 30 W. En vanningstrykkpumpe vil bli brukt, med vanningsstrømningshastigheten vil settes til 50-100 ml/min. Sugetrykket vil bli kontrollert til en innstilling på 80-120 mmHg. På slutten av hver prosedyre vil UAS bli fjernet sammen med ureteroskopet.

En 6 Fr inneboende dobbel-J stent vil bli plassert postoperativt og oppbevares i 2 uker, avhengig av tilstanden til urinlederen. Et postoperativt Foley-kateter vil ikke bli plassert rutinemessig.

Mini-PCNL

Under generell anestesi vil et 5 Fr ureteralt kateter settes inn i målureteren ved hjelp av et ureteroskop, og blæren vil bli drenert med et 16 Fr Foley kateter. Pasienten vil da bli snudd til liggende stilling. Perkutan tilgang vil oppnås ved å bruke en 18-gauge koaksial nål for å punktere ønsket beger under fluoroskopisk eller ultralydveiledning. Traktutvidelse vil bli utført ved bruk av fasciedilatatorer opp til 18 Fr. Når flere nefrostomikanaler er nødvendige for å fjerne steinene, vil den samme teknikken bli brukt for hver kanal. Fragmentering av steinbelastningen vil bli oppnådd ved bruk av enten en pneumatisk litotripter, holmiumlaser (Ho:YAG) eller Thulium Fiberlaser (TFL). På slutten av prosedyren vil en 6 Fr dobbel-J ureteral stent bli liggende på plass. Beslutningen om å forlate et silastisk nefrostomirør vil være avhengig av den kliniske beslutningen til hver enkelt operasjonskirurg.

3.8 Oppfølging og datainnsamling

Lavdose ikke-kontrastert CT, med 2 mm snitttykkelse vil bli utført innen 24 timer postoperativt for å vurdere umiddelbar SFR. SFR er definert som ingen gjenværende stein visualisert under endoskopi og fravær av fragmenter i nyren eller fragmenter ≤ 2 mm. Blodrutineundersøkelse og serumprokalsitonin vil bli utført innen 2 timer etter operasjonen for å overvåke infeksjon. Hemoglobinreduksjon vil bli dokumentert ved å sammenligne den preoperative verdien med den 24 timer postoperativt. Det vil bli gitt fullblodstransfusjon til pasienter med postoperativt hemoglobin på <80 g/L. For f-URS-gruppen, hvis de ikke opplever betydelig postoperativt ubehag, vil de bli utskrevet dagen etter operasjonen. For mini-PCNL-gruppen, hvis nefrostomirør ble satt inn, vil det bli fjernet 1-3 dager etter at dreneringen er blitt helt klar, og pasientene vil da bli utskrevet. Double-J stenten fjernes 2 uker etter operasjonen. Score for livskvalitet (QOL) vil bli evaluert preoperativt og en måned postoperativt. Steinsammensetningen vil bli analysert med samme infrarøde spektrometer og metodikk ved alle sentrene. Lavdose CT-skanninger vil bli innhentet for alle pasienter ved 3-måneders oppfølging for å evaluere den endelige steinfri status.

Pasientenes karakteristika og kliniske utfall vil bli omhyggelig registrert på forhåndsetablerte skjemaer for case report (CRF). Steinstørrelse vil bli definert som den største diameteren for en enkelt stein og summen av de største diametrene for flere steiner. Steinstørrelse og Hounsfield Unit (HU) vil bli målt konsekvent ved bruk av identisk programvare på tvers av alle sentrene. Hydronefrose vil bli gradert i henhold til Onen hydronefrose graderingssystem (oppdatert 2016). Operativ tid vil bli definert som varigheten fra innsetting av endoskopet i urinrøret til fullføring av stentplassering for f-URS-gruppen, og fra starten av starten av den perkutane punkteringen til fullføring av nefrostomirørplassering for mini- PCNL-gruppen. Sykehusopphold avrundes til nærmeste hele dag og regnes fra operasjonsdagen til utskrivningsdagen.

Fire CRF-er vil bli fullført av forskerteamet på rekrutteringsstedet. En baseline CRF ved randomisering, en behandlings-CRF etter intervensjon og CRF 1 måned og 3 måneder etter operasjonen. Disse vil inkludere ytterligere intervensjoner mottatt og komplikasjoner.

3.9 Resultatmål

Primært resultat

Umiddelbart steinfri rate (SFR): ingen reststein visualisert under endoskopi og ingen reststein eller steinfragmenter mindre enn 2 mm ved lavdose CT-skanning med 2 mm snitttykkelse innen postoperative 24 timer er definert som steinfrie.

Sekundære utfall

1. Endelig SFR: SFR 3 måneder postoperativt basert på CT-skanninger.
2. Driftstid.
3. Varighet av sykehusopphold: avrundet til nærmeste hele dag og regnet fra operasjonsdagen til utskrivningsdagen.
4. Ytterligere intervensjoner mottok opptil 3 måneder etter randomisering.
5. Komplikasjoner opptil 3 måneder etter randomisering (i henhold til Clavien-Dindo graderingssystem8).
6. Forbedring av livskvalitetspoeng: registrert preoperativt og en måned postoperativt ved bruk av Wisconsin Stone QoL spørreskjema9.

3.10 Blinding

Pasienter og kirurger kan ikke blindes for den tildelte prøvearmen på grunn av intervensjonenes ulike karakter. Imidlertid vil radiologene som vurderer den postoperative avbildningen (CT-skanninger) bli blindet for intervensjonen. Den postoperative kliniske vurderingen vil bli utført av etterforskere som er blindet for de kirurgiske prosedyrene og ikke har vært involvert i operasjonene. Vi vil utføre blinde statistiske analyser, der individet som utfører analysene er uvitende om gruppens tilhørighet. Koden for gruppeoppgave vil ikke bli brutt før analysene og tolkningen er gjennomført.

3.11 Tilbaketrekking av emnet

Deltakerne vil forbli i forsøket med mindre de velger å trekke tilbake samtykket eller hvis de ikke kan fortsette av en klinisk årsak. Hvis en deltaker trekker tilbake samtykket, vil det bli søkt om tillatelse til å fortsette å samle inn utfallsdata fra deres helsejournaler. Alle andre endringer i status, bortsett fra formell tilbaketrekking av samtykke, vil bety at deltakeren fortsatt følges opp for alle studieresultater der det er mulig.

3.12 Prøvestørrelse

De opprinnelige prøvestørrelsesberegningene reflekterer at forsøket er ikke-underordnet design. Foreløpige data antydet at umiddelbart SFR i mini-PCNL-armen vil være ca. 85 % (P1) og i f-URS-armen ca. 80 % (P2) for behandling av 2-3 cm nyrestein. Mindreverdighetsmarginen som anses akseptabel er 8 %, slik at P2-P1>-8 %. Utvalgsstørrelsen ble estimert ved hjelp av simuleringer kjørt i Stata. Med 80 % kraft og alfa satt til 2,5 %, kreves det 313 deltakere per gruppe (626 totalt). For å ta høyde for pasienter som ble tapt ved oppfølging og studieavbrudd, ble dette tallet økt til 360 per gruppe (720 totalt).