Elastyczna ureteroskopia z zginaną końcówką, odsysającą koszulkę dostępu do moczowodu w porównaniu z mini-przezskórną nefrolitotomią w leczeniu kamieni nerkowych o średnicy 2–3 cm

1. Tło

   Zgodnie z wytycznymi EAU i AUA, przezskórna nefrolitomia (PCNL) pozostaje leczeniem pierwszego rzutu w przypadku kamieni nerkowych większych niż 2 cm. W ostatnich latach postęp w technologii ureteroskopii elastycznej, taki jak pojawienie się mniejszych jednorazowych ureteroskopów elastycznych i technik odsysania, zwiększył skuteczność ureteroskopii elastycznej i rozszerzył jej wskazania.

   Odsysająca osłona dostępu do moczowodu z wyginaną końcówką (S-UAS) to nowatorski UAS charakteryzujący się doskonałą elastycznością i podatnością na zginanie na końcówce, umożliwiającą bierne zginanie (kąt > 90°) w synchronizacji z zginaniem giętkiego ureteroskopu. Można go podłączyć do odkurzacza. Wstępne badania sugerują, że S-UAS może znacząco poprawić wskaźnik bez kamieni (SFR) i zmniejszyć częstość powikłań. Biorąc pod uwagę znaczną poprawę skuteczności ureteroskopii elastycznej (f-URS) za pomocą S-UAS, w kilku badaniach odnotowano korzystne wyniki leczenia kamieni nerkowych ≥2 cm za pomocą ureteroskopii elastycznej. Jednakże nadal brakuje wysokiej jakości dowodów pozwalających określić, czy elastyczna ureteroskopia za pomocą S-UAS może osiągnąć wyniki porównywalne z PCNL w przypadku kamieni średniej wielkości (2-3 cm).

   Celem obecnego badania jest ocena wyników klinicznych f-URS z S-UAS i mini-PCNL w leczeniu 2-3 cm kamieni nerkowych, mając na celu ocenę przydatności f-URS dla tych pacjentów.

2. Cele studiów

   Celem pracy jest określenie, czy f-URS z S-UAS nie ustępuje mini-PCNL pod względem skuteczności chirurgicznej w przypadku kamieni nerkowych o średnicy 2–3 cm. Wstępna faza pilotażowa zostanie uwzględniona w celu oceny wykonalności rekrutacji oraz stosowności kryteriów kwalifikowalności i miar wyników. Pytanie badawcze, na które należy odpowiedzieć, brzmi: czy f-URS z S-UAS zapewnia porównywalny poziom wskaźników wolnych od kamieni w porównaniu z mini-PCNL? Celem drugorzędnym jest porównanie częstości powikłań, czasu operacji i czasu hospitalizacji.

3. Metody i projekt

To badanie jest wieloośrodkowym, międzynarodowym, prospektywnym, prowadzonym w grupach równoległych, randomizowanym i kontrolowanym badaniem równoważnym.

3.1 Przegląd badania

To badanie jest wieloośrodkowym, międzynarodowym, prospektywnym, grup równoległych, randomizowanym i kontrolowanym badaniem typu równoważność.

3.2 Ustawienie

Badanie zostanie przeprowadzone na 12 oddziałach urologicznych, na których występuje znaczna liczba przypadków kamieni moczowych (8 w Chinach, jedna w Malezji, jedna w Federacji Rosyjskiej, jedna w Indiach i jedna w Turcji). Każdy ośrodek uczestniczący rutynowo wykonuje rocznie ponad 300 zabiegów f-URS i 100 mini-PCNL.

3.3 Ludność

Kryteria przyjęcia:

1. Dorośli w wieku ≥ 18 lat;
2. Wynik Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego 1-3;
3. Średnica kamieni nerkowych 2-3 cm potwierdzona tomografią komputerową bez kontrastu;
4. Potrafi wyrazić pisemną świadomą zgodę, w tym przestrzegać wymogów badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z nieprawidłową anatomią dróg moczowych (np. nerka podkowiasta lub przewód jelitowy);
2. Pacjenci z niekontrolowanym zakażeniem dróg moczowych;
3. Pacjenci, których stan zdrowia lub inne czynniki stanowią bezwzględne przeciwwskazania do f-URS lub mini-PCNL;
4. Pacjenci niezdolni do zrozumienia lub uzupełnienia dokumentacji badania.

3.4 Identyfikacja i rejestracja potencjalnych uczestników

Lokalne procedury w uczestniczących szpitalach mogą się różnić; w związku z tym termin i sposób podejścia do pacjentów oraz proces uzyskiwania zgody zostaną dostosowane tak, aby uwzględnić zarówno zmienność ośrodka, jak i potrzeby pacjenta. W ramach standardowej praktyki klinicyści lub wyznaczony personel będą oceniać pacjentów z podejrzeniem kamicy nerkowej. Prowadzony będzie dziennik wszystkich ocenianych pacjentów w celu udokumentowania powodów niewłączenia do badania (np. przyczynę wykluczenia lub odmowy udziału), aby poinformować diagram CONSORT. Krótkie informacje na temat potencjalnie kwalifikujących się pacjentów zostaną zapisane w dziennikach badań przesiewowych w każdym ośrodku, aby pomóc w monitorowaniu potencjalnego włączenia uczestników.

Po potwierdzeniu kamieni nerkowych za pomocą tomografii komputerowej kwalifikujący się pacjenci (zgodnie z kryteriami włączenia i wykluczenia) otrzymają ulotkę informacyjną dla pacjenta. Niniejsza ulotka poinformuje ich o zaletach i znanych wadach wszystkich aspektów tego badania. W ulotce informacyjnej dla pacjenta wyjaśniono, że w badaniu badane jest zastosowanie f-URS lub mini-PCNL jako opcji leczenia kamicy nerkowej. Każdy pacjent będzie miał możliwość omówienia badania z lokalnym zespołem klinicznym. Pacjenci mogą zdecydować się na udział w badaniu podczas konsultacji z lokalnym zespołem klinicznym, podczas wizyty w klinice lub podczas hospitalizacji z powodu początkowego epizodu kamicy.

Podpisane formularze świadomej zgody zostaną otrzymane od uczestników we wszystkich ośrodkach. Uczestnicy, którzy nie mogą wyrazić świadomej zgody (np. ze względu na niezdolność do pracy) nie zostaną zakwalifikowani do udziału. Uczestnik zostanie poproszony o zgodę na poinformowanie swojego lekarza pierwszego kontaktu o uczestnictwie w tym badaniu. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup po wyrażeniu zgody i wypełnieniu kwestionariusza podstawowego.

3.5 Randomizacja i alokacja

Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu podejścia warstwowego w oparciu o uczestniczące ośrodki. Każde centrum spośród 12 ośrodków przyjmie 60 uczestników. Uczestnicy w każdym ośrodku zostaną losowo przydzieleni do grupy f-URS lub grupy mini-PCNL w stosunku 1:1. Generowanie sekwencji randomizacji zostanie przeprowadzone elektronicznie przed udziałem pacjenta. Losowy przydział sekwencji i ukrywanie zostaną zrealizowane przy użyciu kolejno numerowanych, zapieczętowanych kopert. Po podpisaniu przez pacjenta formularza świadomej zgody i podjęciu decyzji o operacji następuje otwarcie koperty w celu ustalenia metody zabiegu.

3.6 Interwencja

Ocenie poddane zostaną dwie interwencje: (1) f-URS z S-UAS i (2) mini-PCNL.

3.7 Protokół działania

W celu zapewnienia spójności zostanie ustalona i zatwierdzona standardowa metodologia działania, zatwierdzona przez głównego badacza w każdym ośrodku. We wszystkich uczestniczących ośrodkach będą przeprowadzane comiesięczne wizyty monitorujące protokół, aby zagwarantować przestrzeganie ustalonych procedur.

Rutynowo wykonywana będzie tomografia komputerowa bez kontrastu o grubości 2 mm w celu określenia lokalizacji i wielkości kamienia (w tym średnicy kamienia, powierzchni kamienia i objętości kamienia). Obciążenie kamieniami i gęstość będą konsekwentnie mierzone przy użyciu tego samego oprogramowania we wszystkich ośrodkach. Wszyscy pacjenci otrzymają standardową okołooperacyjną profilaktykę antybiotykową (pojedyncza dawka 200 mg cefuroksymu lub 500 mg lewofloksacyny w przypadku alergii, w zależności od standardowego protokołu praktyki danego ośrodka) podawana 0,5 godziny przed zabiegiem. Pacjenci z dodatnim przedoperacyjnym posiewem moczu będą leczeni odpowiednimi antybiotykami na podstawie wyników czułości posiewu przez 4-7 dni przed operacją.

Procedura endoskopowa

f-URS

Zabieg zostanie wykonany w znieczuleniu ogólnym, a do każdego zabiegu zostanie przyjęta pozycja litotomijna. Do moczowodu zostanie wprowadzony cewnik moczowodowy o średnicy 5 Fr z otwartym końcem i zostanie wykonana pielografia wsteczna (RPG) w celu oceny górnych dróg moczowych. Następnie 0,035/0,038 cala prowadnik zostanie wprowadzony do miedniczki nerkowej. Wykorzystany zostanie S-UAS 12/14 Fr lub 11/13 Fr. W przypadkach, gdy nie można założyć UAS ze względu na wąski moczowód, zostanie podjęta próba założenia mniejszego UAS (10/12 Fr). Jeżeli nie uda się umieścić UAS 10/12 Fr, stent o podwójnym J pozostanie na miejscu, a procedura zostanie zakończona. Druga sesja f-URS zostanie przeprowadzona 2 tygodnie po umieszczeniu stentu podwójnego J.

f-URS będzie wykonywane przy użyciu dwóch typów ureteroskopów cyfrowych giętkich: 8,5Fr i 7,5Fr. Do f-URS zostanie wybrany jednorazowy elastyczny ureteroskop 8,5 Fr lub 7,5 Fr w zależności od rozmiaru UAS: endoskop 8,5 F dla UAS 12/14 F i endoskop 7,5 F dla 11/13 F lub 10/12 F UAS.

Kamień zostanie rozdrobniony za pomocą lasera holmowego (Ho:YAG) lub lasera światłowodowego tulowego (TFL), przy użyciu światłowodu laserowego o średnicy 200 µm i ustawieniu energii poniżej 30 W. Wykorzystana zostanie pompa ciśnieniowa do nawadniania o natężeniu przepływu irygacyjnego zostanie ustawiona na 50-100 ml/min. Ciśnienie ssania będzie kontrolowane w zakresie 80–120 mmHg. Na koniec każdego zabiegu UAS zostanie usunięty wraz z ureteroskopem.

Po operacji zostanie założony stały stent typu J o średnicy 6 Fr, który będzie utrzymywany przez 2 tygodnie, w zależności od stanu moczowodu. Pooperacyjny cewnik Foleya nie będzie zakładany rutynowo.

Mini-PCNL

W znieczuleniu ogólnym cewnik moczowodowy o średnicy 5 Fr zostanie wprowadzony do docelowego moczowodu za pomocą ureteroskopu, a pęcherz zostanie opróżniony za pomocą cewnika Foleya o średnicy 16 Fr. Następnie pacjent zostanie ułożony w pozycji na brzuchu. Dostęp przezskórny zostanie uzyskany przy użyciu współosiowej igły o rozmiarze 18 w celu nakłucia pożądanego kielicha pod kontrolą fluoroskopii lub ultradźwięków. Rozszerzenie dróg oddechowych zostanie osiągnięte za pomocą rozszerzaczy powięziowych do 18 Fr. Jeżeli do usunięcia kamieni konieczne jest wykonanie wielu dróg nefrostomii, w przypadku każdego z nich zostanie zastosowana ta sama technika. Rozdrobnienie ładunku kamieni będzie realizowane za pomocą pneumatycznego litotryptera, lasera holmowego (Ho:YAG) lub lasera tulowo-fibrowego (TFL). Na zakończenie zabiegu pozostawiony zostanie na miejscu podwójny stent moczowodowy o średnicy 6 Fr. Decyzja o opuszczeniu rurki nefrostomii silastic będzie zależała od decyzji klinicznej każdego operującego chirurga.

3.8 Dalsze działania i gromadzenie danych

W ciągu 24 godzin po operacji zostanie wykonana niskodawkowa tomografia komputerowa bez kontrastu i grubość przekroju 2 mm w celu oceny natychmiastowego SFR. SFR definiuje się jako brak pozostałości kamienia uwidoczniony w badaniu endoskopowym oraz brak fragmentów w nerce lub fragmentów o średnicy ≤ 2 mm. Rutynowe badanie krwi i oznaczenie stężenia prokalcytoniny w surowicy zostanie wykonane w ciągu 2 godzin po operacji w celu monitorowania pod kątem zakażenia. Spadek stężenia hemoglobiny zostanie udokumentowany poprzez porównanie wartości przedoperacyjnej z wartością 24-godzinną po operacji. U pacjentów z pooperacyjnym stężeniem hemoglobiny <80 g/l zostanie przeprowadzona transfuzja krwi pełnej. W przypadku grupy f-URS, jeśli nie wystąpią istotne dolegliwości pooperacyjne, zostaniemy wypisani następnego dnia po zabiegu. W przypadku grupy mini-PCNL, jeśli wprowadzono rurkę nefrostomiczną, zostanie ona usunięta 1-3 dni po całkowitym oczyszczeniu drenażu, a następnie pacjenci zostaną wypisani. Stent typu double J zostanie usunięty 2 tygodnie po operacji. Wynik Jakości Życia (QOL) będzie oceniany przed operacją i miesiąc po operacji. Skład kamienia będzie analizowany przy użyciu tego samego spektrometru podczerwieni i tej samej metodologii we wszystkich ośrodkach. U wszystkich pacjentów podczas 3-miesięcznej obserwacji kontrolnej zostaną wykonane niskodawkowe tomografii komputerowej w celu oceny ostatecznego stanu wolnego od kamieni.

Charakterystyka pacjentów i wyniki kliniczne będą skrupulatnie rejestrowane we wcześniej ustalonych formularzach opisów przypadków (CRF). Rozmiar kamienia zostanie zdefiniowany jako największa średnica pojedynczego kamienia i suma największych średnic dla wielu kamieni. Rozmiar kamienia i jednostka Hounsfielda (HU) będą mierzone przy użyciu tego samego oprogramowania we wszystkich ośrodkach. Stopień wodonercza będzie oceniany zgodnie z systemem klasyfikacji wodonercza Onen (aktualizacja w 2016 r.). Czas operacyjny będzie definiowany jako czas od wprowadzenia endoskopu do cewki moczowej do zakończenia umieszczania stentu w przypadku grupy f-URS oraz od rozpoczęcia nakłucia przezskórnego do zakończenia umieszczania rurki nefrostomicznej w przypadku mini-URS. Grupa PCNL. Pobyt w szpitalu będzie zaokrąglany do pełnego dnia i liczony od dnia operacji do dnia wypisu.

Zespół badawczy w miejscu rekrutacji wypełni cztery CRF. Wyjściowy CRF w chwili randomizacji, CRF w leczeniu po interwencji oraz CRF 1 miesiąc i 3 miesiące po operacji. Będą one obejmować dodatkowe otrzymane interwencje i powikłania.

3.9 Miary wyników

Wynik pierwotny

Wskaźnik natychmiastowej wolnej od kamieni (SFR): brak pozostałości kamienia uwidoczniony w badaniu endoskopowym oraz brak pozostałych kamieni lub fragmentów kamieni o średnicy mniejszej niż 2 mm w tomografii komputerowej z małą dawką przy grubości skrawku 2 mm w ciągu 24 godzin pooperacyjnych określa się jako wolne od kamieni.

Wyniki wtórne

1. Ostateczny SFR: SFR po 3 miesiącach po operacji na podstawie tomografii komputerowej.
2. Czas operacyjny.
3. Czas pobytu w szpitalu: w zaokrągleniu do pełnego dnia i liczony od dnia operacji do dnia wypisu.
4. Dalsze interwencje otrzymano do 3 miesięcy po randomizacji.
5. Powikłania do 3 miesięcy po randomizacji (zgodnie z systemem stopniowania Clavien-Dindo8).
6. Poprawa Wyniku Jakości Życia: rejestrowana przed operacją i miesiąc po operacji za pomocą kwestionariusza Wisconsin Stone QoL9.

3.10 Oślepienie

Pacjenci i chirurdzy nie mogą być ślepi na przydzieloną grupę badaną ze względu na odmienny charakter interwencji. Jednak radiolodzy oceniający obrazowanie pooperacyjne (tomografia komputerowa) będą nieświadomi interwencji. Pooperacyjna ocena kliniczna zostanie przeprowadzona przez badaczy, którzy nie mają pojęcia o procedurach chirurgicznych i nie uczestniczyli w operacjach. Będziemy przeprowadzać zaślepione analizy statystyczne, w których osoba przeprowadzająca analizy nie jest świadoma przynależności do grupy. Kod przydziału grupowego nie zostanie złamany do czasu zakończenia analiz i interpretacji.

3.11 Wycofanie podmiotu

Uczestnicy pozostaną w badaniu, chyba że zdecydują się wycofać zgodę lub jeśli nie będą mogli kontynuować badania ze względów klinicznych. Jeśli uczestnik wycofa zgodę, zostanie poproszony o pozwolenie na dalsze gromadzenie danych dotyczących wyników z jego dokumentacji medycznej. Wszystkie inne zmiany statusu, z wyjątkiem formalnego wycofania zgody, będą oznaczać, że uczestnik będzie nadal monitorowany pod kątem wszystkich wyników badania, jeśli to możliwe.

3.12 Wielkość próbki

Oryginalne obliczenia wielkości próby odzwierciedlają, że badanie nie jest gorsze. Wstępne dane sugerują, że natychmiastowy SFR w ramieniu mini-PCNL będzie wynosić około 85% (P1), a w ramieniu f-URS około 80% (P2) w leczeniu 2-3 cm kamieni nerkowych. Margines niższości uznawany za akceptowalny wynosi 8%, zatem P2-P1>-8%. Liczebność próby oszacowano za pomocą symulacji przeprowadzonych w programie Stata. Przy mocy 80% i poziomie alfa ustawionym na 2,5% wymaganych jest 313 uczestników na grupę (w sumie 626). Aby uwzględnić pacjentów utraconych w wyniku obserwacji i wycofania się z badania, liczbę tę zwiększono do 360 na grupę (w sumie 720).