Ureteroscopia flessibile con guaina di accesso ureterale con aspirazione pieghevole rispetto alla mini-nefrolitotomia percutanea per il trattamento di calcoli renali di 2-3 cm

1. Sfondo

   Secondo le linee guida EAU e AUA, la nefrolitomia percutanea (PCNL) rimane il trattamento di prima linea per i calcoli renali di dimensioni superiori a 2 cm. Negli ultimi anni, i progressi nella tecnologia ureteroscopica flessibile, come l’emergere di ureteroscopi flessibili monouso più piccoli e di tecniche di aspirazione, hanno aumentato l’efficienza dell’ureteroscopia flessibile e ne hanno ampliato le indicazioni.

   La guaina di accesso ureterale ad aspirazione pieghevole con punta (S-UAS) è un nuovo UAS caratterizzato da eccellente flessibilità e piegabilità sulla punta, consentendo la flessione passiva (angolo >90°) in sincronia con la flessione dell'ureteroscopio flessibile. Può essere collegato ad un dispositivo di aspirazione a vuoto. Gli studi iniziali suggeriscono che la S-UAS può migliorare significativamente i tassi di assenza di calcoli (SFR) e ridurre i tassi di complicanze. Considerati i miglioramenti significativi nell’efficacia dell’ureteroscopia flessibile (f-URS) con S-UAS, diversi studi riportano risultati favorevoli nella gestione dei calcoli renali ≥ 2 cm utilizzando l’ureteroscopia flessibile. Tuttavia, mancano ancora prove di alto livello per determinare se l’ureteroscopia flessibile con S-UAS possa ottenere risultati paragonabili alla PCNL per calcoli di medie dimensioni (2-3 cm).

   L'obiettivo del presente studio è valutare i risultati clinici di f-URS con S-UAS e mini-PCNL nel trattamento dei calcoli renali di 2-3 cm, con l'obiettivo di valutare l'idoneità di f-URS per questi pazienti.

2. Obiettivi dello studio

   Lo scopo di questo studio è determinare se f-URS con S-UAS non è inferiore a mini-PCNL in termini di efficienza chirurgica per calcoli renali di 2-3 cm. Sarà inclusa una fase pilota iniziale per valutare la fattibilità del reclutamento e l’adeguatezza dei criteri di ammissibilità e delle misure di risultato. La domanda di ricerca da affrontare è: f-URS con S-UAS determina tassi di assenza di calcoli non inferiori rispetto al mini-PCNL? L'obiettivo secondario è confrontare i tassi di complicanze, il tempo chirurgico e il tempo di ospedalizzazione.

3. Metodi e progettazione

Questo studio è uno studio multicentrico, internazionale, prospettico, a gruppi paralleli, di non inferiorità, randomizzato e controllato.

3.1 Panoramica dello studio

Questo studio è uno studio multicentrico, internazionale, prospettico, a gruppi paralleli, di non inferiorità, randomizzato e controllato.

3.2 Impostazione

Lo studio sarà condotto in 12 dipartimenti urologici con un notevole numero di casi di calcoli urinari (8 in Cina, uno in Malesia, uno nella Federazione Russa, uno in India e uno in Turchia). Ciascun centro partecipante esegue abitualmente oltre 300 procedure f-URS e 100 mini-PCNL all'anno.

3.3 Popolazione

Criterio di inclusione:

1. Adulti di età ≥ 18 anni;
2. Punteggio 1-3 dell'American Society of Anesthesiology;
3. Diametro dei calcoli renali di 2-3 cm confermato da TC senza mezzo di contrasto;
4. In grado di fornire il consenso informato scritto, inclusa l'adesione ai requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con anatomia anomala del tratto urinario (come rene a ferro di cavallo o condotto ileale);
2. Pazienti con infezione del tratto urinario non controllata;
3. Pazienti con condizioni di salute o altri fattori che costituiscono controindicazioni assolute alla f-URS o al mini-PCNL;
4. Pazienti incapaci di comprendere o completare la documentazione dello studio.

3.4 Identificazione e Iscrizione dei potenziali partecipanti

Le procedure locali negli ospedali partecipanti possono variare; pertanto, i tempi e le modalità di approccio ai pazienti e il processo di consenso saranno adattati per soddisfare sia la variabilità del sito che le esigenze dei pazienti. Come pratica standard, i medici o il personale delegato valuteranno i pazienti che presentano sospetti calcoli renali. Verrà mantenuto un registro di tutti i pazienti valutati per documentare le ragioni della non inclusione nello studio (ad es. motivo di ineleggibilità o di rifiuto a partecipare) per informare lo schema CONSORT. Brevi dettagli sui pazienti potenzialmente idonei verranno registrati nei registri di screening in ciascun sito per facilitare il monitoraggio della potenziale inclusione dei partecipanti.

Dopo la conferma dei calcoli renali mediante TAC, ai pazienti idonei (secondo i criteri di inclusione ed esclusione) verrà fornito un foglio illustrativo per il paziente. Questo opuscolo li informerà dei vantaggi e degli svantaggi noti di tutti gli aspetti di questa sperimentazione. L'opuscolo informativo per il paziente spiega che lo studio sta studiando l'uso di f-URS o mini-PCNL come opzione di trattamento per i calcoli renali. Ogni paziente avrà l'opportunità di discutere lo studio con il team clinico locale. I pazienti possono decidere di partecipare durante una consultazione con l'équipe clinica locale, durante una visita in clinica o durante il ricovero in ospedale per il loro episodio iniziale di calcoli.

I moduli di consenso informato firmati verranno ottenuti dai partecipanti in tutti i centri. I partecipanti che non possono dare il consenso informato (ad es. per incapacità) non potranno partecipare. Verrà chiesta l'autorizzazione del partecipante per informare il proprio medico di famiglia che sta prendendo parte a questo studio. I partecipanti verranno randomizzati in uno dei due gruppi dopo il consenso e il completamento del questionario di base.

3.5 Randomizzazione e assegnazione

La randomizzazione sarà condotta utilizzando un approccio stratificato basato sui centri partecipanti. Ciascuno dei 12 centri iscriverà 60 partecipanti. I partecipanti all'interno di ciascun centro verranno randomizzati al gruppo f-URS o al gruppo mini-PCNL in un rapporto 1:1. La generazione della sequenza di randomizzazione verrà eseguita elettronicamente prima della partecipazione del paziente. L'assegnazione e l'occultamento di sequenze casuali verranno implementati utilizzando buste sigillate numerate consecutivamente. Una volta che il paziente avrà firmato il modulo di consenso informato e sarà stata presa la decisione per l'intervento chirurgico, la busta verrà aperta per determinare la modalità chirurgica.

3.6 Intervento

Verranno valutati due interventi: (1) f-URS con S-UAS e (2) mini-PCNL.

3.7 Protocollo operativo

Verrà stabilita e approvata una metodologia operativa standardizzata, autorizzata dal ricercatore principale di ciascun centro, per garantire la coerenza. Verranno effettuate visite mensili di monitoraggio del protocollo in tutti i centri partecipanti per garantire il rispetto delle procedure stabilite.

Verrà eseguita di routine una scansione TC senza contrasto con uno spessore di 2 mm per determinare la posizione e la dimensione del calcolo (compreso il diametro del calcolo, l'area e il volume del calcolo). Il carico e la densità dei calcoli saranno misurati in modo coerente utilizzando lo stesso software in tutti i centri. Tutti i pazienti riceveranno una profilassi antibiotica perioperatoria standard (una singola dose di cefuroxima 200 mg o levofloxacina 500 mg in caso di allergia, a seconda del protocollo di pratica standard del rispettivo centro) somministrata 0,5 ore prima dell'intervento. I pazienti con un'urinocoltura preoperatoria positiva verranno trattati con antibiotici appropriati in base ai risultati di sensibilità della coltura per 4-7 giorni prima dell'intervento.

Procedura endoscopica

f-URS

La procedura verrà eseguita in anestesia generale e per ciascuna procedura verrà adottata la posizione della litotomia. Un catetere ureterale aperto da 5 Fr verrà inserito nell'uretere e verrà eseguita una pielografia retrograda (RPG) per valutare il tratto urinario superiore. Successivamente, un 0,035/0,038 pollici il filo guida verrà posizionato nella pelvi renale. Verrà utilizzato un S-UAS da 12/14 Fr o 11/13 Fr. Nei casi in cui l'UAS non può essere posizionata a causa di un uretere stretto, si tenterà un UAS più piccolo (10/12 Fr). Se non è possibile posizionare con successo un UAS da 10/12 Fr, verrà lasciato in situ uno stent doppio J e la procedura verrà interrotta. La seconda sessione f-URS verrà eseguita 2 settimane dopo il posizionamento dello stent a doppia J.

La f-URS verrà eseguita utilizzando due tipi di ureteroscopi digitali flessibili: 8.5Fr e 7.5Fr. Per il f-URS verrà selezionato un ureteroscopio flessibile monouso da 8,5 Fr o 7,5 Fr in base alle dimensioni dell'UAS: un oscilloscopio da 8,5 F per UAS 12/14 F e un oscilloscopio da 7,5 F per 11/13 F o 10/12 F UAS.

La pietra verrà frammentata da un laser a olmio (Ho:YAG) o laser a fibra di tulio (TFL), utilizzando una fibra laser da 200 µm con un'impostazione di energia inferiore a 30 W. Verrà utilizzata una pompa a pressione per l'irrigazione, con la portata di irrigazione sarà impostato su 50-100 ml/min. La pressione di aspirazione sarà controllata su un'impostazione di 80-120 mmHg. Al termine di ogni procedura, l'UAS verrà rimosso insieme all'ureteroscopio.

Uno stent a doppia J da 6 Fr verrà posizionato dopo l'intervento e mantenuto per 2 settimane, a seconda delle condizioni dell'uretere. Un catetere di Foley postoperatorio non verrà posizionato di routine.

Mini-PCNL

In anestesia generale, un catetere ureterale da 5 Fr verrà inserito nell'uretere bersaglio utilizzando un ureteroscopio e la vescica verrà drenata con un catetere Foley da 16 Fr. Il paziente verrà quindi girato in posizione prona. L'accesso percutaneo verrà ottenuto utilizzando un ago coassiale calibro 18 per forare il calice desiderato sotto guida fluoroscopica o ecografica. La dilatazione del tratto verrà effettuata utilizzando dilatatori fasciali fino a 18 Fr. Quando sono necessari più tratti di nefrostomia per rimuovere i calcoli, verrà utilizzata la stessa tecnica per ciascun tratto. La frammentazione del carico di calcoli sarà effettuata utilizzando un litotritore pneumatico, un laser all'olmio (Ho:YAG) o un laser a fibra di tulio (TFL). Al termine della procedura verrà lasciato in sede uno stent ureterale doppia J da 6 Fr. La decisione di lasciare un tubo per nefrostomia silastica dipenderà dalla decisione clinica di ciascun chirurgo operante.

3.8 Follow-up e raccolta dati

Una TC senza mezzo di contrasto a basso dosaggio, con uno spessore di sezione di 2 mm, verrà eseguita entro 24 ore dopo l'intervento per valutare la SFR immediata. La SFR è definita come assenza di calcoli residui visualizzati mediante endoscopia e assenza di frammenti nel rene o frammenti ≤ 2 mm. L'esame del sangue di routine e la procalcitonina sierica verranno eseguiti entro 2 ore dall'operazione per monitorare l'infezione. La diminuzione dell'emoglobina sarà documentata confrontando il valore preoperatorio con quello 24 ore dopo l'intervento. Ai pazienti con emoglobina postoperatoria <80 g/L verrà somministrata una trasfusione di sangue intero. Per il gruppo f-URS, se non si avverte alcun disagio postoperatorio significativo, verrà dimesso il giorno successivo all'intervento. Per il gruppo mini-PCNL, se è stato inserito un tubo nefrostomico, verrà rimosso 1-3 giorni dopo che il drenaggio sarà diventato grossolanamente chiaro e i pazienti verranno quindi dimessi. Lo stent a doppia J verrà rimosso 2 settimane dopo l'intervento. Il punteggio della qualità della vita (QOL) sarà valutato prima dell'intervento e un mese dopo l'intervento. La composizione dei calcoli verrà analizzata utilizzando lo stesso spettrometro a infrarossi e la stessa metodologia in tutti i centri. Per tutti i pazienti verranno ottenute scansioni TC a bassa dose al follow-up di 3 mesi per valutare lo stato finale libero da calcoli.

Le caratteristiche dei pazienti e gli esiti clinici verranno meticolosamente registrati su moduli di segnalazione dei casi (CRF) prestabiliti. La dimensione della pietra sarà definita come il diametro maggiore di una singola pietra e la somma dei diametri maggiori di più pietre. La dimensione dei calcoli e l'unità Hounsfield (HU) saranno misurate in modo coerente utilizzando lo stesso software in tutti i centri. L'idronefrosi sarà classificata secondo il sistema di classificazione dell'idronefrosi Onen (aggiornato al 2016). Il tempo operatorio sarà definito come la durata dall'inserimento dell'endoscopio nell'uretra al completamento del posizionamento dello stent per il gruppo f-URS e dall'inizio della puntura percutanea al completamento del posizionamento del tubo nefrostomico per il gruppo mini-URS. Gruppo PCNL. La degenza ospedaliera verrà arrotondata al giorno intero più vicino e calcolata dal giorno dell'intervento al giorno della dimissione.

Quattro CRF saranno completate dal gruppo di ricerca nel sito di reclutamento. Una CRF di base alla randomizzazione, una CRF di trattamento post-intervento e CRF a 1 mese e 3 mesi dopo l'intervento. Questi includeranno ulteriori interventi ricevuti e complicazioni.

3.9 Misure di risultato

Il risultato principale

Tasso immediatamente libero da calcoli (SFR): nessun calcolo residuo visualizzato all'endoscopia e nessun calcolo residuo o frammenti di calcolo inferiori a 2 mm alla TC a bassa dose con uno spessore di sezione di 2 mm entro 24 ore postoperatorie sono definiti come privi di calcoli.

Risultati secondari

1. SFR finale: SFR a 3 mesi dopo l'intervento sulla base delle scansioni TC.
2. Tempo operativo.
3. Durata della degenza: arrotondata al giorno intero più vicino e calcolata dal giorno dell'intervento al giorno della dimissione.
4. Ulteriori interventi sono stati ricevuti fino a 3 mesi dopo la randomizzazione.
5. Complicanze fino a 3 mesi dopo la randomizzazione (secondo il sistema di classificazione Clavien-Dindo8).
6. Miglioramento del punteggio della qualità della vita: registrato prima dell'intervento e un mese dopo l'intervento utilizzando il questionario Wisconsin Stone QoL9.

3.10 Accecamento

I pazienti e i chirurghi non possono essere all’oscuro del braccio di studio assegnato a causa della diversa natura degli interventi. Tuttavia, i radiologi che valuteranno l’imaging postoperatorio (scansioni TC) saranno all’oscuro dell’intervento. La valutazione clinica postoperatoria sarà eseguita da ricercatori che sono all'oscuro delle procedure chirurgiche e non sono stati coinvolti negli interventi chirurgici. Effettueremo analisi statistiche in cieco, in cui l'individuo che esegue le analisi non è consapevole del gruppo di appartenenza. Il codice per l'assegnazione dei gruppi non verrà violato finché le analisi e l'interpretazione non saranno completate.

3.11 Recesso del soggetto

I partecipanti rimarranno nello studio a meno che non scelgano di ritirare il consenso o se non siano in grado di continuare per un motivo clinico. Se un partecipante ritira il consenso, verrà richiesta l'autorizzazione per continuare a raccogliere i dati sui risultati dalle proprie cartelle cliniche. Tutti gli altri cambiamenti di stato, ad eccezione del ritiro formale del consenso, significheranno che il partecipante sarà ancora seguito per tutti i risultati dello studio, ove possibile.

3.12 Dimensione del campione

I calcoli originali della dimensione del campione riflettono che lo studio ha un disegno di non inferiorità. Dati preliminari suggeriscono che l'SFR immediato nel braccio mini-PCNL sarà di circa l'85% (P1) e nel braccio f-URS di circa l'80% (P2) per il trattamento di calcoli renali di 2-3 cm. Il margine di inferiorità ritenuto accettabile è dell'8%, per cui P2-P1>-8%. La dimensione del campione è stata stimata utilizzando simulazioni eseguite in Stata. Con una potenza dell'80% e un alfa impostato al 2,5%, sono necessari 313 partecipanti per gruppo (626 in totale). Per tenere conto dei pazienti persi al follow-up e ai ritiri dallo studio, questo numero è stato aumentato a 360 per gruppo (720 in totale).