Zkoumání farmakokinetiky, bezpečnosti a farmakodynamiky HRS-5965 u pacientů s poruchou funkce jater

Kritéria zahrnutí:

1. Schopnost porozumět postupům a metodám studie, zúčastnit se dobrovolně a být schopen dokončit studii podle požadavků protokolu a písemně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF);
2. Věk 18-70 let v den podpisu ICF (včetně prahu), muž i žena;
3. V době screeningu muži vážící ne méně než 50 kg a ženy vážící ne méně než 45 kg; index tělesné hmotnosti (BMI): 18~32 kg/m2 (včetně prahu);

4. Subjekty ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že neplánují otěhotnět a dobrovolně budou používat vysoce účinnou antikoncepci se svým partnerem od okamžiku podepsání ICF až do 1 měsíce po podání testovaného léku a že se vyvarují dárcovství spermií/vajíček. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu i na začátku a nesmí kojit.

   U subjektů s poruchou funkce jater musí být také splněna následující kritéria pro zařazení:

5. neužívat léky během 4 týdnů před screeningem nebo mít alespoň 4 týdny stabilní medikaci na jaterní poškození a/nebo jiná komorbidita vyžadující dlouhodobou léčbu;

6. Child-Pugh klasifikace třídy A nebo B.

   U subjektů s normální funkcí jater musí být také splněna následující kritéria pro zařazení:

7. Demografický průměr subjektů ve skupině s normální funkcí jater (skupina C) při screeningu musí splňovat následující kritéria shody:

   1. Hmotnost odpovídala skupině s poruchou funkce jater (skupina A + skupina B) s průměrnou hodnotou ± 10 kg;
   2. Věk odpovídající skupině s poruchou funkce jater (skupina A + skupina B), průměr ± 10 let;
   3. Pohlaví odpovídající skupině s poškozením jater (skupina A + skupina B), průměrná hodnota ± 1 případ;
8. Normální nebo abnormální fyzikální vyšetření, 12-EKG, vitální funkce, frontální a laterální rentgenové snímky hrudníku/CT, ultrazvuk břicha a laboratorní testy (krevní rutina, biochemie krve, rutina moči, koagulační funkce atd.) ve screeningových a výchozích obdobích byly není klinicky významný.

Kritéria vyloučení:

1. Alergický na dva nebo více alergenů nebo podle úsudku zkoušejícího může být alergický na studovaný lék nebo jeho složky;
2. Onemocnění nebo zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího může interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem a vylučováním léku nebo který může snížit komplianci;
3. Meningokoková infekce v anamnéze nebo příbuzný prvního stupně s meningokokovou infekcí v anamnéze;
4. Existující infekce nebo podezření na infekci (dle uvážení zkoušejícího) během 2 týdnů před screeningem nebo horečka;
5. Těžké trauma nebo podstoupení chirurgického zákroku během 8 týdnů před screeningem nebo plán podstoupit operaci během zkušebního období;
6. účastnit se klinického hodnocení jakéhokoli jiného léku nebo zdravotnického prostředku během 3 měsíců před screeningem nebo tak učinit během období studie, nebo stále během 5 poločasů léčiva před screeningem (podle toho, co je delší);
7. Během 4 týdnů vykouřil v průměru více než 5 cigaret denně nebo během 4 týdnů před screeningem zkonzumoval v průměru více než 15 g alkoholu denně (15 g alkoholu odpovídá 450 ml piva, 150 ml vína nebo 50 ml nízkopotenciálního likéru) nebo pozitivní test na alkohol v dechu na začátku;
8. Anamnéza zneužívání drog nebo návykových látek; nebo pozitivní močový test na drogy při screeningu;
9. daroval nebo ztratil ≥ 400 ml krve během 8 týdnů nebo dostal krevní transfuzi během 12 týdnů před screeningem;
10. Zhoubný nádor nebo zhoubný nádor v anamnéze během 5 let před screeningem (s výjimkou primárního hepatocelulárního karcinomu léčeného radikální operací bez recidivy do 2 let, nemelanomu kůže, u kterého byla léčba aplikována, bez známek recidivy a resekovaného cervikální intraepiteliální neoplazie);
11. Systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg při screeningu;
12. QTcF (muži) > 450 ms a QTcF (ženy) > 470 ms při screeningu nebo jiné abnormality 12-EKG, které zkoušející považuje za klinicky významné nebo nevhodné pro účast;
13. Rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 75 ml/min/1,73 m2 vypočteno s použitím vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaborative Study Group (CKD-EPI);
14. Potíže s polykáním, nitrožilním odběrem krve nebo fyzická neschopnost snášet odběr krve nebo se neočekává dokončení celého sledování studie;
15. Očkováno během 2 týdnů před podáním dávky nebo plánovat podání vakcíny během studie a do 1 měsíce po podání dávky;
16. Preexistující recidivující vředy v ústech;

17. Jakékoli fyzické nebo psychické onemocnění nebo stav, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně zvýší riziko studie, naruší dodržování protokolu a schopnost dokončit studii.

    Další vylučovací kritéria pro subjekty s poruchou funkce jater (vyloučeno, pokud je splněno 1 z těchto kritérií):

18. Transplantace jater v anamnéze;
19. Selhání jater nebo cirhóza s kombinací jaterní encefalopatie, hepatocelulárního karcinomu, ruptury varixového krvácení vena esophagogastrického fundu a dalších komplikací, které podle úsudku zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii;
20. Anamnéza jakéhokoli závažného onemocnění jiného než primárního onemocnění jater samotných nebo anamnéza a/nebo abnormální klinicky významné klinické laboratorní testy, které podle názoru zkoušejícího mohou ovlivnit výsledky testu, včetně, ale bez omezení k anamnéze oběhových, endokrinních, neurologických, gastrointestinálních, urologických nebo hematologických, imunologických, psychiatrických a metabolických poruch;
21. screening antigenu/protilátky pozitivního viru lidské imunodeficience (HIV); je-li protilátka proti spirochétě syfilis pozitivní, je vyžadován další test tolulizovaného červeného nezahřívaného séra (TRUST) a je vyžadováno vyloučení, pokud je TRUST současně pozitivní; je-li povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní, je vyžadován další kvantitativní test deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) a pokud je virus hepatitidy C pozitivní, je-li protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) (Anti-HCV) pozitivní, další je vyžadováno kvantitativní testování ribonukleové kyseliny (RNA) viru hepatitidy C (HCV) a vyloučení určí zkoušející na základě kvantitativních výsledků;
22. Alfa-fetoprotein > 20 ng/ml; hemoglobin (Hb) ≤ 70 g/l; alaninaminotransferáza (ALT) nebo mentholatumaminotransferáza (AST) ≥ 5násobek horní hranice normálu (ULN);
23. Na systémových hormonech (kromě jedinců, kteří stabilně užívají ≤ 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávkách glukokortikoidů) nebo jiných imunosupresivních látkách během 4 týdnů před screeningem nebo více než 4 týdny od jejich poslední imunosupresivní léčby při screeningu, ale jsou stále v rozmezí období účinnosti léku (jak bylo hodnoceno zkoušejícím);
24. na rostlinných lécích během 4 týdnů před screeningem;

25. Na albuminu během 14 dnů před screeningem.

    Další vylučovací kritéria pro subjekty s normální funkcí jater (vyloučeno, pokud je splněno 1 z těchto kritérií):

26. Preexistující závažná primární onemocnění životně důležitých orgánů, včetně, aniž by byl výčet omezující, gastrointestinálních, respiračních, ledvinových, jaterních, neurologických, hematologických, endokrinních, onkologických, imunologických, psychiatrických nebo kardiovaskulárních onemocnění;
27. Pozitivní na jakýkoli z testů na HBsAg, Anti-HCV, HIV antigen/protilátku nebo na protilátky proti spirochétě syfilis;
28. na jakékoli léky (včetně léků na předpis, volně prodejných léků, bylinných léků, proprietárních čínských léků a doplňků stravy atd.) během 4 týdnů před screeningem; nebo během 5 poločasů medikace v době screeningu (podle toho, co je delší).