Investigação de Farmacocinética, Segurança e Farmacodinâmica de HRS-5965 em Indivíduos com Insuficiência Hepática

Critérios de inclusão:

1. Capacidade de compreender os procedimentos e métodos do estudo, participar voluntariamente e ser capaz de concluir o estudo de acordo com os requisitos do protocolo e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) por escrito;
2. Ter idade entre 18 e 70 anos na data de assinatura do TCLE (incluindo o limite), tanto masculino quanto feminino;
3. No momento da triagem, indivíduos do sexo masculino com peso não inferior a 50 kg e indivíduos do sexo feminino com peso não inferior a 45 kg; índice de massa corporal (IMC): 18~32 kg/m2 (incluindo o limiar);

4. Indivíduos com potencial para engravidar devem concordar em não ter planos para engravidar e usar voluntariamente contracepção altamente eficaz com seu parceiro desde o momento da assinatura do TCLE até 1 mês após a administração do medicamento em teste, e evitar a doação de espermatozóides/óvulos. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo tanto na triagem quanto no início do estudo e não estar amamentando.

   Para indivíduos com insuficiência hepática, os seguintes critérios de inclusão também devem ser atendidos:

5. Não tomar medicação nas 4 semanas anteriores à triagem, ou ter pelo menos 4 semanas de medicação estável para insuficiência hepática e/ou outras comorbidades que requeiram tratamento de longo prazo;

6. Classificação de Child-Pugh de Classe A ou B.

   Para indivíduos com função hepática normal, os seguintes critérios de inclusão também devem ser atendidos:

7. As médias demográficas dos indivíduos no grupo de função hepática normal (Grupo C) na triagem devem atender aos seguintes critérios de correspondência:

   1. Peso compatível com o grupo com insuficiência hepática (Grupo A + Grupo B) com valor médio ± 10 kg;
   2. Correspondência etária ao grupo com insuficiência hepática (Grupo A + Grupo B), média ± 10 anos;
   3. Pareado por sexo ao grupo com insuficiência hepática (Grupo A + Grupo B), valor médio ± 1 caso;
8. Exame físico normal ou anormal, 12-ECG, sinais vitais, radiografias/TC de tórax frontal e lateral, ultrassonografia abdominal e exames laboratoriais (rotina de sangue, bioquímica sanguínea, rotina de urina, função de coagulação, etc.) nos períodos de triagem e linha de base foram não é clinicamente significativo.

Critérios de exclusão:

1. Alérgico a dois ou mais alérgenos, ou no julgamento do investigador, pode ser alérgico ao medicamento do estudo ou aos seus componentes;
2. Doença ou condição médica que, no julgamento do investigador, possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento ou que possa reduzir a adesão;
3. História prévia de infecção meningocócica ou parente de primeiro grau com história de infecção meningocócica;
4. Infecção existente ou suspeita (a critério do investigador) nas 2 semanas anteriores à triagem, ou febre;
5. Trauma grave ou cirurgia nas 8 semanas anteriores à triagem, ou planejamento de cirurgia durante o período experimental;
6. Participou de um ensaio clínico de qualquer outro medicamento ou dispositivo médico nos 3 meses anteriores à triagem ou planeja fazê-lo durante o período do estudo, ou ainda dentro de 5 meias-vidas do medicamento antes da triagem (o que for mais longo);
7. Fumei em média mais de 5 cigarros por dia nas 4 semanas, ou consumiu em média mais de 15 g de álcool por dia nas 4 semanas anteriores ao rastreio (15 g de álcool equivalem a 450 mL de cerveja, 150 mL de vinho ou 50 mL de bebida alcoólica de baixa potência) ou um teste de álcool no ar expirado positivo no início do estudo;
8. História de abuso de drogas ou substâncias; ou um teste de urina positivo para drogas na triagem;
9. Doou ou perdeu ≥ 400 mL de sangue nas 8 semanas, ou recebeu transfusão de sangue nas 12 semanas anteriores à triagem;
10. Tumor maligno ou história de tumor maligno nos 5 anos anteriores ao rastreio (exceto para carcinoma hepatocelular primário tratado com cirurgia radical sem recorrência nos 2 anos, não melanoma da pele para a qual o tratamento foi administrado sem sinais de recorrência e ressecado neoplasia intraepitelial cervical);
11. Pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg na triagem;
12. QTcF (homens) > 450 ms e QTcF (mulheres) > 470 ms na triagem, ou outras anormalidades de 12 ECG consideradas pelo investigador como clinicamente significativas ou inadequadas para participação;
13. Taxa de filtração glomerular (TFGe) < 75 mL/min/1,73m2 calculado usando a fórmula do Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaborative Study Group (CKD-EPI);
14. Dificuldade em engolir, coletar sangue por via intravenosa, ou fisicamente incapaz de tolerar a coleta de sangue, ou não se espera completar todo o acompanhamento do estudo;
15. Vacinado dentro de 2 semanas antes da dosagem ou planejando receber a vacina durante o estudo e dentro de 1 mês após a dosagem;
16. Úlceras orais recorrentes pré-existentes;

17. Qualquer doença ou condição física ou psicológica que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco do ensaio, interferir no cumprimento do protocolo e na capacidade de concluir o ensaio.

    Critérios de exclusão adicionais para indivíduos com insuficiência hepática (excluídos se 1 destes critérios for atendido):

18. História de transplante hepático;
19. Insuficiência hepática ou cirrose com combinação de encefalopatia hepática, carcinoma hepatocelular, ruptura de hemorragia varicosa da veia do fundo esofagogástrico e outras complicações que, no julgamento do investigador, tornam o sujeito inadequado para participação no estudo;
20. História de qualquer doença grave que não seja a doença primária do próprio fígado, ou história de e/ou testes laboratoriais clínicos clinicamente significativos anormais que, na opinião do investigador, possam afetar os resultados do teste, incluindo, mas não se limitando para, uma história de distúrbios circulatórios, endócrinos, neurológicos, gastrointestinais, urológicos ou hematológicos, imunológicos, psiquiátricos e metabólicos;
21. Triagem positiva de antígeno/anticorpo do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV); se o anticorpo espiroqueta da sífilis for positivo, é necessário um teste adicional de soro vermelho não aquecido (TRUST), e a exclusão é necessária se TRUST for positivo ao mesmo tempo; se o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) for positivo, é necessário um teste quantitativo adicional de ácido desoxirribonucléico (DNA) para o vírus da hepatite B (HBV), e se o vírus da hepatite C for positivo, se o anticorpo (anti-HCV) do vírus da hepatite C (HCV) for positivo, o teste quantitativo de ácido ribonucleico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) é necessário, e a exclusão será determinada pelo investigador com base nos resultados quantitativos;
22. Alfafetoproteína > 20 ng/mL; hemoglobina (Hb) ≤ 70 g/L; alanina aminotransferase (ALT) ou mentolatum aminotransferase (AST) ≥ 5 vezes o limite superior do normal (ULN);
23. Em uso de hormônios sistêmicos (exceto indivíduos em uso estável de ≤ 5 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de glicocorticóides) ou outros agentes imunossupressores nas 4 semanas anteriores à triagem, ou mais de 4 semanas após sua última terapia imunossupressora na triagem, mas ainda estão dentro o período de eficácia do medicamento (avaliado pelo investigador);
24. Tomando medicamentos fitoterápicos nas 4 semanas anteriores à triagem;

25. Na albumina nos 14 dias anteriores à triagem.

    Critérios de exclusão adicionais para indivíduos com função hepática normal (excluído se 1 destes critérios for atendido):

26. Doenças primárias graves pré-existentes de órgãos vitais, incluindo, entre outras, doenças gastrointestinais, respiratórias, renais, hepáticas, neurológicas, hematológicas, endócrinas, oncológicas, imunológicas, psiquiátricas ou cardiovasculares;
27. Positivo para qualquer um dos testes HBsAg, Anti-HCV, antígeno/anticorpo HIV ou anticorpo espiroqueta de sífilis;
28. Tomar qualquer medicamento (incluindo medicamentos prescritos, medicamentos de venda livre, fitoterápicos, medicamentos chineses proprietários e suplementos dietéticos, etc.) nas 4 semanas anteriores à triagem; ou dentro de 5 meias-vidas da medicação no momento da triagem (o que for mais longo).