Indagine su farmacocinetica, sicurezza e farmacodinamica dell'HRS-5965 in soggetti con compromissione epatica

Criteri di inclusione:

1. Capacità di comprendere le procedure e i metodi dello studio, partecipare volontariamente ed essere in grado di completare lo studio secondo i requisiti del protocollo e firmare il modulo di consenso informato (ICF) per iscritto;
2. Di età compresa tra 18 e 70 anni alla data di sottoscrizione dell'ICF (soglia compresa), sia maschi che femmine;
3. Al momento dello screening, soggetti di sesso maschile di peso non inferiore a 50 kg e soggetti di sesso femminile di peso non inferiore a 45 kg; indice di massa corporea (BMI): 18~32 kg/m2 (compresa la soglia);

4. I soggetti potenzialmente fertili devono accettare di non avere piani per una gravidanza e di utilizzare volontariamente una contraccezione altamente efficace con il proprio partner dal momento della firma dell'ICF fino a 1 mese dopo la somministrazione del farmaco in esame e di evitare la donazione di sperma/ovuli. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo sia allo screening che al basale e non allattare al seno.

   Per i soggetti con insufficienza epatica devono essere soddisfatti anche i seguenti criteri di inclusione:

5. Non assumere farmaci nelle 4 settimane precedenti lo screening o assumere farmaci stabili per almeno 4 settimane per insufficienza epatica e/o altre comorbilità che richiedono un trattamento a lungo termine;

6. Classificazione Child-Pugh di Classe A o B.

   Per i soggetti con funzionalità epatica normale devono essere soddisfatti anche i seguenti criteri di inclusione:

7. Le medie demografiche dei soggetti nel gruppo con funzionalità epatica normale (Gruppo C) allo screening devono soddisfare i seguenti criteri di corrispondenza:

   1. Peso corrispondente al gruppo con insufficienza epatica (Gruppo A + Gruppo B) con un valore medio ± 10 kg;
   2. Appaiabili per età al gruppo con insufficienza epatica (Gruppo A + Gruppo B), media ± 10 anni;
   3. Sesso corrispondente al gruppo con insufficienza epatica (Gruppo A + Gruppo B), valore medio ± 1 caso;
8. L'esame obiettivo, l'ECG 12, i segni vitali, le radiografie/TC del torace frontale e laterale, l'ecografia addominale e gli esami di laboratorio (routine del sangue, biochimica del sangue, routine delle urine, funzione della coagulazione, ecc.) nei periodi di screening e basale sono stati normali o anomali. non clinicamente significativo.

Criteri di esclusione:

1. Allergico a due o più allergeni o, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe essere allergico al farmaco in studio o ai suoi componenti;
2. Malattia o condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, può interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del farmaco o che può ridurre la compliance;
3. Anamnesi pregressa di infezione da meningococco o parente di primo grado con anamnesi di infezione da meningococco;
4. Infezione esistente o sospetta (a discrezione dello sperimentatore) entro 2 settimane prima dello screening o febbre;
5. Trauma grave o intervento chirurgico sottoposto a intervento chirurgico nelle 8 settimane precedenti lo screening o intenzione di sottoporsi a un intervento chirurgico durante il periodo di prova;
6. Partecipato a una sperimentazione clinica di qualsiasi altro farmaco o dispositivo medico entro 3 mesi prima dello screening o pianificato di farlo durante il periodo di studio, o ancora entro 5 emivite del farmaco prima dello screening (a seconda di quale sia il periodo più lungo);
7. Fumato in media più di 5 sigarette al giorno nelle 4 settimane, o consumato in media più di 15 g di alcol al giorno nelle 4 settimane precedenti lo screening (15 g di alcol equivalgono a 450 ml di birra, 150 mL di vino o 50 mL di liquore a bassa potenza) o un test alcolemico nell'espirato positivo al basale;
8. Storia di abuso di droghe o sostanze; o un test antidroga positivo sulle urine allo screening;
9. Donato o perso ≥ 400 ml di sangue entro 8 settimane o ricevuto una trasfusione di sangue entro 12 settimane prima dello screening;
10. Tumore maligno o storia di tumore maligno nei 5 anni precedenti lo screening (ad eccezione del carcinoma epatocellulare primario trattato con chirurgia radicale senza recidiva entro 2 anni, non melanoma della pelle per il quale è stato somministrato il trattamento senza segni di recidiva e resecato neoplasia intraepiteliale cervicale);
11. Pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg allo screening;
12. QTcF (maschi) > 450 ms e QTcF (femmine) > 470 ms allo screening o altre anomalie 12-ECG giudicate dallo sperimentatore clinicamente significative o inadatte alla partecipazione;
13. Velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) < 75 ml/min/1,73 m2 calcolato utilizzando la formula del Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaborative Study Group (CKD-EPI);
14. Difficoltà a deglutire, a raccogliere il sangue per via endovenosa, o fisicamente incapace di tollerare il prelievo di sangue, o incapacità di completare l'intero follow-up dello studio;
15. Vaccinato entro 2 settimane prima della somministrazione o pianificato di ricevere il vaccino durante lo studio ed entro 1 mese dopo la somministrazione;
16. Ulcere orali ricorrenti preesistenti;

17. Qualsiasi malattia o condizione fisica o psicologica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio dello studio, interferire con il rispetto del protocollo e la capacità di completare lo studio.

    Ulteriori criteri di esclusione per soggetti con insufficienza epatica (esclusi se viene soddisfatto 1 di questi criteri):

18. Storia del trapianto di fegato;
19. Insufficienza epatica o cirrosi con combinazione di encefalopatia epatica, carcinoma epatocellulare, rottura di emorragia varicosa della vena del fondo esofagogastrico e altre complicazioni che, a giudizio dello sperimentatore, rendono il soggetto non idoneo alla partecipazione allo studio;
20. Storia di qualsiasi malattia grave diversa dalla malattia primaria del fegato stesso, o storia di e/o test di laboratorio clinici anomali clinicamente significativi che, a giudizio dello sperimentatore, possono influenzare i risultati del test, inclusi, ma non limitati a a, una storia di disturbi circolatori, endocrini, neurologici, gastrointestinali, urologici o ematologici, immunologici, psichiatrici e metabolici;
21. Screening antigene/anticorpo positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); se l'anticorpo anti-spirocheta della sifilide è positivo, è richiesto un ulteriore test del siero rosso non riscaldato tolulizzato (TRUST) ed è richiesta l'esclusione se TRUST è positivo allo stesso tempo; se l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) è positivo, è richiesto un ulteriore test quantitativo per il virus dell'epatite B (HBV) e l'acido desossiribonucleico (DNA), e se il virus dell'epatite C Se l'anticorpo (Anti-HCV) del virus dell'epatite C (HCV) è positivo, ulteriori è richiesto il test quantitativo dell'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) e l'esclusione sarà determinata dallo sperimentatore in base ai risultati quantitativi;
22. Alfa-fetoproteina > 20 ng/mL; emoglobina (Hb) ≤ 70 g/L; alanina aminotransferasi (ALT) o mentolato aminotransferasi (AST) ≥ 5 volte il limite superiore della norma (ULN);
23. Su ormoni sistemici (ad eccezione dei soggetti che utilizzano stabilmente ≤ 5 mg/giorno di prednisone o dosi equivalenti di glucocorticoidi) o altri agenti immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti lo screening, o a più di 4 settimane dall'ultima terapia immunosoppressiva allo screening ma sono ancora entro il periodo di efficacia del farmaco (secondo la valutazione dello sperimentatore);
24. Su farmaci a base di erbe entro 4 settimane prima dello screening;

25. Su albumina entro 14 giorni prima dello screening.

    Criteri di esclusione aggiuntivi per soggetti con funzionalità epatica normale (esclusi se viene soddisfatto 1 di questi criteri):

26. Malattie primarie gravi preesistenti di organi vitali, incluse ma non limitate a malattie gastrointestinali, respiratorie, renali, epatiche, neurologiche, ematologiche, endocrine, oncologiche, immunologiche, psichiatriche o cardiovascolari;
27. Positivo per uno qualsiasi dei test HBsAg, anti-HCV, antigene/anticorpo HIV o anticorpi spirocheta della sifilide;
28. Su qualsiasi farmaco (compresi farmaci da prescrizione, farmaci da banco, medicinali a base di erbe, medicinali cinesi brevettati e integratori alimentari, ecc.) entro 4 settimane prima dello screening; o entro 5 emivite del farmaco al momento dello screening (a seconda di quale sia il periodo più lungo).