Studie účinnosti IM podaného CssBA+dmLT proti středně těžkému průjmu u modelu lidské infekce s ETEC kmenem B7A u zdravých dospělých

Kritéria zahrnutí:

1. Netěhotné, nekojící dospělé osoby ve věku 18 až 49 let (včetně) v době zápisu.
2. Ochota a schopnost podepsat a datovat informovaný souhlas před zahájením studie.
3. Prohlásila ochotu být k dispozici pro všechny studijní návštěvy a dodržovat všechny zkušební postupy po celou dobu trvání studie, včetně dodržování zásad životního stylu.
4. Účastnice ve fertilním věku musí mít při zápisu do studie negativní těhotenský test.

5. Pro účastnice ve fertilním věku*: souhlasíte s používáním vysoce účinné antikoncepce s heterosexuálním stykem po dobu nejméně 1 měsíce před první vakcinací po dobu nejméně dvou měsíců po obdržení provokační látky nebo poslední dávky studijního produktu, pokud nebude provokován. Skutečná abstinence je také přijatelná.

   • Plodnost u účastnice přidělené při narození je definována jako nesterilizovaná pomocí tubární ligace, bilaterální ooforektomie, salpingektomie, hysterektomie nebo úspěšného umístění Essure(R) (trvalá, nechirurgická, nehormonální sterilizace) s dokumentovaným radiologickým potvrzovacím testem při nejméně 90 dní po zákroku a stále menstruující nebo < 1 rok od poslední menstruace v menopauze.
   • Přijatelné formy vysoce účinné antikoncepce pro účastníky, kterým byla přidělena žena při narození, zahrnují vztahy stejného pohlaví, abstinenci od pohlavního styku s mužským partnerem, monogamní vztah s partnerem po vasektomii, který byl vazektomizován po dobu 180 dnů nebo déle před zařazením účastníka, bariérové ​​metody, jako je např. kondomy nebo diafragmy se spermicidem, účinnými nitroděložními tělísky NuvaRing® a licencovanými hormonálními metodami, jako jsou implantáty, injekce, popř. perorální antikoncepce ("pilulka"). Periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
6. Index tělesné hmotnosti (BMI) 19 až méně než 40 kg/m^2 při screeningu.
7. Ve zdraví. Podle anamnézy a fyzikálního vyšetření k vyhodnocení akutních nebo probíhajících chronických lékařských diagnóz/stavů, které byly přítomny po dobu alespoň 90 dnů, což by ovlivnilo hodnocení bezpečnosti účastníků a interpretace vědeckých cílů studie. Chronické lékařské diagnózy/stavy by měly být stabilní po dobu posledních 60 dnů (žádné hospitalizace, pohotovost nebo naléhavá péče kvůli stavu nebo potřebě doplňkového kyslíku). To zahrnuje žádnou změnu chronického předepisování léků, dávky nebo frekvence v důsledku zhoršení chronické lékařské diagnózy/stavu během 60 dnů před zařazením. Jakákoli změna předpisu, která je způsobena změnou poskytovatele zdravotní péče, pojišťovny atd. nebo je provedena z finančních důvodů a ve stejné třídě léků, nebude považována za odchylku od tohoto kritéria pro zařazení. Jakákoli změna v předepisování léků kvůli zlepšení výsledku onemocnění, jak určí hlavní nebo dílčí vyšetřovatel s licencí k provádění lékařské diagnózy, nebude považována za odchylku od tohoto kritéria pro zařazení. Účastníci mohou užívat chronickou nebo podle potřeby (prn) medikaci, pokud podle názoru zúčastněného pracoviště PI nebo příslušného dílčího zkoušejícího nepředstavují žádné další riziko pro bezpečnost účastníků nebo hodnocení reaktogenity a imunogenicity a nenaznačují zhoršení lékařská diagnóza/stav. Podobně jsou přijatelné změny medikace po zařazení do studie a zkušební vakcinaci za předpokladu, že změna nebyla vyvolána zhoršením chronického zdravotního stavu a nepředpokládá se žádné další riziko pro účastníka nebo zásah do hodnocení reakcí na zkušební očkování.
8. Orální teplota je v době zápisu nižší než 100,4 stupňů Fahrenheita (38 stupňů Celsia).
9. Srdeční frekvence (HR) 60 až 100 tepů za minutu včetně. Pokud je základní HR účastníka mezi 50 a 60 tepy za minutu a hlavní nebo dílčí vyšetřovatel s licencí k provádění lékařské diagnózy určí, že to není klinicky významné (např. pokud je známo, že jsou sportovci s vysokou intenzitou, nemají žádné klinické příznaky spojené s bradykardie a nemají žádné známky nebo příznaky jiných onemocnění způsobujících bradykardii), NEBUDE to považováno za nežádoucí příhodu 1. stupně a účastník bude stále způsobilý.
10. Krevní tlak (TK): systolický TK >/= 90 až </= 140 mm Hg; diastolický TK >/=55 až </=90 mmHg.
11. Musí souhlasit s tím, že se zdrží darování krve nebo plazmy (mimo tuto studii) od první dávky studijního produktu do alespoň 30 dnů po dokončení hospitalizační části studie nebo posledního dne studijního produktu, pokud nebude vyzván.

Kritéria vyloučení:

1. Abnormální vzor stolice (méně než 3 stolice za týden nebo více než 3 stolice za den) pravidelně; řídká nebo tekutá stolice na jiné než příležitostné bázi.
2. Anamnéza mikrobiologicky potvrzené infekce ETEC nebo cholery v posledních 3 letech.
3. Příznaky odpovídající MSD při cestování do zemí, kde je infekce ETEC endemická (seznam endemických zemí viz sekce MOP) během 3 let před zařazením.
4. Očkování proti ETEC, choleře nebo tepelně labilnímu toxinu E. coli, jejich požití nebo nakládání s nimi během 3 let před zařazením.
5. Jakákoli podmínka, která podle úsudku zkoušejícího vylučuje účast, protože by mohla ovlivnit bezpečnost účastníka nebo hodnocení koncového bodu.
6. Nerozumí mluvené a psané angličtině.
7. Venózní přístup byl považován za neadekvátní pro potřeby studie flebotomie/kanylace.

8. Trpět jakoukoli nemocí nebo zdravotním stavem, který je podle názoru hlavního nebo dílčího zkoušejícího s licencí ke stanovení lékařské diagnózy kontraindikací účasti ve studii. Patří sem:

   • Anamnéza během posledních 12 měsíců zánětlivého onemocnění střev (IBD) (včetně ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, neurčité kolitidy nebo celiakie), syndromu dráždivého tračníku (IBS) nebo jakýchkoli aktivních nekontrolovaných gastrointestinálních poruch nebo onemocnění podle hodnocení zkoušejícího.
   • Během posledních 12 měsíců se u nich objevily příznaky nebo známky aktivní gastritidy nebo těžkého gastroezofageálního refluxu, které nebyly dobře kontrolovány léky, žaludeční operací nebo poruchami hypersekrece žaludeční kyseliny (např. Zollinger-Ellisonův syndrom), gastrointestinální obstrukcí, ileem, retence žaludku, perforace střeva, toxická kolitida, perzistující infekční gastroenteritida, přetrvávající nebo chronický průjem neznámé etiologie, infekce Clostridium difficile.
9. Známé aktivní neoplastické onemocnění (nemelanomové, léčené, rakoviny kůže jsou povoleny), anamnéza jakékoli hematologické malignity nebo užívali protinádorovou chemoterapii/radiační terapii (cytotoxickou) během 3 let před zařazením do studie.
10. Pozitivní sérologické výsledky pro HIV Ag/Ab combo, HBsAg nebo HCV Ab.
11. IgA v séru < 7 IU
12. Imunodeficience v anamnéze v důsledku vrozených nebo dědičných příčin, základního onemocnění nebo léčby
13. Mít screeningové laboratoře, které jsou vyšší než stupeň závažnosti 1. Hodnoty pod spodní hranicí normálu pro kreatinin, bilirubin a/nebo ALT jsou přijatelné pro zařazení do studie, protože nejsou považovány za klinicky významné vedoucím nebo dílčím zkoušejícím s licencí ke stanovení lékařské diagnózy.
14. Během posledních 3 let se účastnili studie provokace ETEC nebo hlásili, že byli očkováni proti ETEC.
15. Použití imunosupresivní/imunomodulační terapie onemocnění do 1 roku od 1. dávky studované vakcíny.
16. Plánování příjmu Ig nebo jiných krevních produktů (s výjimkou Rho D Ig) od 90 dnů před 1. vakcinací do 30 dnů po obdržení provokační látky nebo posledního dne studovaného produktu, pokud není provokován.

17. Dostali systémová antibiotika* během 7 dnů před obdržením studijní vakcíny.

    *Včetně chinolonů, nitrofurantoinu, kyseliny nalidixové, chloramfenikolu, chininu, chlorochinu, primachinu.

18. Do 24 hodin od obdržení vakcíny užíval léky na předpis nebo volně prodejné léky obsahující loperamid, acetaminofen, aspirin, ibuprofen nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky.

19. Plánování přijetí zkoumané látky nebo produktu* během 30 dnů před první vakcinací ve studii až do 60 dnů po poslední dávce studované vakcíny.

    *Včetně vakcíny, léku, biologického přípravku, zařízení, krevního produktu nebo léků, které nepocházejí z účasti v této studii.

20. Plánujete obdržet licencovanou živou vakcínu do 30 dnů před každým očkováním nebo po něm.
21. Plánování získání licencované, inaktivované vakcíny* do 14 dnů před každým očkováním nebo po něm: *Výjimkou je vakcína proti COVID a/nebo chřipce, kterou lze podat do 7 dnů po očkování a přesto je způsobilá.

22. Do 14 dnů před vakcinací absolvujte kúru perorálních nebo parenterálních* kortikosteroidů v jakékoli dávce po dobu 5 nebo více dnů nebo vysokých dávek** inhalačních kortikosteroidů.

    * Včetně intraartikulárních

    **Vysoká dávka definovaná podle směrnice; https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthma_qrg.pdf

23. Známá přecitlivělost jak na ciprofloxacin, tak na trimethoprim-sulfamethoxazol; hydrogenuhličitan sodný; nebo jakékoli složky vakcíny, placeba nebo provokačního materiálu.
24. Mít v anamnéze závažné reakce po předchozí imunizaci jakoukoli licencovanou nebo nelicencovanou vakcínou.
25. Mít v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drog do 1 roku před zápisem.
26. Pozitivní toxikologický screening moči na opiáty
27. Byli hospitalizováni pro psychiatrické onemocnění, anamnézu pokusu o sebevraždu nebo vězení pro nebezpečí pro sebe nebo pro ostatní do 3 let před zařazením.
28. Užívání nebo jste užívali léky na předpis nebo volně prodejné léky na snížení hmotnosti 3 měsíce před zařazením do studie až do dokončení fáze výzvy.
29. Do 7 dnů po propuštění z testovací jednotky plánujte pracovat buď v zařízení péče o pacienty, v centru denní péče nebo jako manipulátor s potravinami.

30. Naplánujte si každodenní kontakt s jedinci s možnou zvýšenou náchylností* k těžké infekci ETEC* v týdnu po propuštění z lůžkového provokačního oddělení.

    * Zvýšená náchylnost k těžké infekci ETEC včetně; Imunokompromitované starší osoby ve věku 70 let a více, osoby s plenkami, osoby se zdravotním postižením, děti <2 roky, ženy, o kterých je známo, že jsou těhotné nebo kojící, nebo kdokoli se sníženou imunitou. Známý každodenní kontakt zahrnuje kontakt doma, ve škole, v jeslích, pečovatelském domě nebo na podobných místech.

31. Syndrom prodlouženého QT intervalu a/nebo torsade de pointes v anamnéze nebo u pacientů s rizikovými faktory pro syndrom QT, jako jsou ti, kteří v současné době užívají antiarytmika třídy IA nebo třídy III, tricyklická antidepresiva nebo antipsychotika.
32. V současné době je známo, že má nedostatek folátu nebo anamnézu nedostatku glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.