Effektstudie av IM administrert CssBA+dmLT mot moderat-alvorlig diaré i menneskelig infeksjonsmodell med ETEC-stamme B7A hos friske voksne

Inkluderingskriterier:

1. Ikke-gravide, ikke-ammende voksne, i alderen 18 til 49 år (inklusive) på registreringstidspunktet.
2. Villig og i stand til å signere og datere informert samtykkedokument før studieprosedyrer.
3. Erklært vilje til å være tilgjengelig for alle studiebesøk og overholde alle prøveprosedyrer gjennom hele prøveperioden, inkludert overholdelse av livsstilshensyn.
4. Deltakere i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved studieopptak.

5. For deltakere i fertil alder*: aksepterer å bruke svært effektiv prevensjon med heteroseksuelt samleie i minst 1 måned før første vaksinasjon gjennom minst to måneder etter mottak av provokasjonsmiddelet eller siste dose av studieproduktet hvis det ikke er utfordret. Ekte avholdenhet er også akseptabelt.

   • Fertilitet hos en deltaker tildelt kvinne ved fødselen er definert som ikke sterilisert via tubal ligering, bilateral ooforektomi, salpingektomi, hysterektomi eller vellykket plassering av Essure(R) (permanent, ikke-kirurgisk, ikke-hormonell sterilisering) med dokumentert radiologisk bekreftelsestest ved minst 90 dager etter inngrepet, og fortsatt menstruasjon eller <1 år etter siste menstruasjon hvis overgangsalderen.
   • Akseptable former for svært effektiv prevensjon for deltakere tildelt kvinner ved fødselen inkluderer forhold av samme kjønn, avholdenhet fra samleie med en mannlig partner, monogamt forhold til vasektomisert partner som har vært vasektomiert i 180 dager eller mer før deltakerregistreringen, barrieremetoder som f.eks. kondomer eller membraner med sæddrepende middel, effektive intrauterine enheter, NuvaRing(R) og lisensierte hormonelle metoder som implantater, injiserbare eller orale prevensjonsmidler ("pillen"). Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
6. Kroppsmasseindeks (BMI) 19 til mindre enn 40 kg/m^2 ved screening.
7. Ved god helse. Som bestemt av sykehistorie og fysisk undersøkelse for å evaluere akutte eller pågående kroniske medisinske diagnoser/tilstander som har vært tilstede i minst 90 dager, noe som vil påvirke vurderingen av sikkerheten til deltakerne og tolkninger av de vitenskapelige målene for forsøket. Kroniske medisinske diagnoser/tilstander skal være stabile de siste 60 dagene (ingen sykehusinnleggelser, akuttmottak eller akuttbehandling for tilstand eller behov for ekstra oksygen). Dette inkluderer ingen endring i kronisk reseptbelagte medisiner, dose eller frekvens som følge av forverring av den kroniske medisinske diagnosen/tilstanden i løpet av 60 dager før innmelding. Enhver reseptendring som skyldes bytte av helsepersonell, forsikringsselskap etc., eller gjort av økonomiske årsaker, og i samme klasse medikamenter, vil ikke anses som et avvik fra dette inklusjonskriteriet. Enhver endring i reseptbelagte medisiner på grunn av forbedring av et sykdomsutfall, som bestemt av rektor eller underetterforsker som er lisensiert til å stille medisinsk diagnose, vil ikke bli ansett som et avvik fra dette inklusjonskriteriet. Deltakere kan gå på kroniske eller etter behov (prn) medisiner hvis de, etter den deltakende PI eller passende underetterforskers vurdering, ikke utgjør noen ytterligere risiko for deltakersikkerhet eller vurdering av reaktogenisitet og immunogenisitet, og ikke indikerer en forverring av medisinsk diagnose/tilstand. Tilsvarende er medisinendringer etter påmelding og prøvevaksinasjon akseptable forutsatt at endringen ikke ble utløst av forverring av den kroniske medisinske tilstanden, og det ikke er forventet ytterligere risiko for deltakeren eller forstyrrelse av evalueringen av responser på prøvevaksinasjon.
8. Oral temperatur er mindre enn 100,4 grader Fahrenheit (38 grader Celsius) på tidspunktet for påmelding.
9. Hjertefrekvens (HR) 60 til 100 slag per minutt, inkludert. Hvis deltakerens baseline HR er mellom 50 og 60 slag per minutt og rektor eller underetterforsker lisensiert til å stille medisinsk diagnose fastslår at dette ikke er klinisk signifikant (f.eks. hvis de er kjent for å være idrettsutøvere med høy intensitet, ikke har noen kliniske symptomer assosiert med bradykardi, og har ingen tegn eller symptomer på andre sykdommer som forårsaker bradykardi), vil dette IKKE anses som en grad 1 uønsket hendelse og deltaker fortsatt vil være kvalifisert.
10. Blodtrykk (BP):systolisk BP >/= 90 til </= 140 mm Hg; diastolisk BP >/=55 til </=90 mmHg.
11. Må godta å avstå fra å donere blod eller plasma (utenfor denne studien) fra den første dosen av studieproduktet inntil minst 30 dager etter fullføring av innlagt del av forsøket eller siste dag av studieproduktet hvis det ikke utfordres.

Ekskluderingskriterier:

1. Unormalt avføringsmønster (færre enn 3 avføringer per uke eller mer enn 3 avføringer per dag) regelmessig; løs eller flytende avføring på annet enn sporadisk basis.
2. Historie med mikrobiologisk bekreftet ETEC- eller kolerainfeksjon de siste 3 årene.
3. Symptomer forenlig med MSD samtidig med reiser til land der ETEC-infeksjon er endemisk (se MOP-delen for en liste over endemiske land) innen 3 år før innmelding.
4. Vaksinasjon for, inntak av eller yrkesmessig håndtering av ETEC, kolera eller E. coli varmelabile toksiner innen 3 år før påmelding.
5. Enhver tilstand som, etter etterforskerens vurdering, utelukker deltakelse fordi det kan påvirke deltakernes sikkerhet eller endepunktsevaluering.
6. Kan ikke forstå engelsk muntlig og skriftlig.
7. Venøs tilgang anses som utilstrekkelig for flebotomi/kanyleringsbehov i studien.

8. Har en sykdom eller medisinsk tilstand som, etter oppfatning av rektor eller underetterforsker med lisens til å stille medisinsk diagnose, er en kontraindikasjon for studiedeltakelse. Disse inkluderer:

   • Anamnese i løpet av de siste 12 månedene med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) (inkludert ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, ubestemt kolitt eller cøliaki), irritabel tarmsyndrom (IBS) eller andre aktive ukontrollerte gastrointestinale lidelser eller sykdommer vurdert av etterforskeren.
   • I løpet av de siste 12 månedene har symptomer eller tegn på aktiv gastritt eller alvorlig gastroøsofageal reflukssykdom som ikke er godt kontrollert med medisiner, gastrisk kirurgi eller hypersekretoriske forstyrrelser i magesyre (f.eks. Zollinger-Ellison syndrom), gastrointestinal obstruksjon, ileus, gastrisk retensjon, tarmperforasjon, toksisk kolitt, vedvarende infeksiøs gastroenteritt, vedvarende eller kronisk diaré av ukjent etiologi, Clostridium difficile-infeksjon.
9. Kjent aktiv neoplastisk sykdom (ikke-melanom, behandlet, hudkreft er tillatt), en historie med hematologisk malignitet, eller har brukt kjemoterapi mot kreft/strålebehandling (cytotoksisk) innen 3 år før studieregistrering.
10. Positive serologiresultater for HIV Ag/Ab combo, HBsAg eller HCV Ab.
11. Serum IgA < 7 IE
12. Historie med immunsvikt på grunn av medfødte eller arvelige årsaker, underliggende sykdom eller behandling
13. Ha screeninglaboratorier som er høyere enn grad 1 alvorlighetsgrad. Verdier under den nedre normalgrensen for kreatinin, bilirubin og/eller ALAT er akseptable for studieinkludering, da de ikke anses å være klinisk signifikante av rektor eller underetterforsker som er lisensiert til å stille medisinsk diagnose.
14. I løpet av de siste 3 årene har deltatt i en ETEC utfordringsstudie eller rapporter om å ha mottatt vaksinasjon for ETEC.
15. Bruk av immunsuppressiv/immunmodulerende sykdomsbehandling innen 1 år etter 1. dose studievaksine.
16. Planlegger å motta Ig eller andre blodprodukter (med unntak av Rho D Ig) fra 90 dager før 1. vaksinasjon til 30 dager etter mottak av provokasjonsmiddel eller siste dag av studieprodukt hvis ikke utfordret.

17. Fikk systemisk antibiotika* innen 7 dager før mottak av studievaksine.

    *Inkludert kinoloner, nitrofurantoin, nalidiksinsyre, kloramfenikol, kinin, klorokin, primakin.

18. Tok reseptbelagte eller OTC-medisiner som inneholdt loperamid, acetaminophen, aspirin, ibuprofen eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler innen 24 timer etter mottak av vaksine.

19. Planlegger å motta et undersøkelsesmiddel eller produkt* innen 30 dager før den første studievaksinasjonen til 60 dager etter siste dose av studievaksine.

    *Inkludert vaksine, medisin, biologiske midler, enheter, blodprodukter eller medisiner, annet enn fra deltakelse i denne utprøvingen.

20. Planlegger å motta en lisensiert, levende vaksine innen 30 dager før eller etter hver vaksinasjon.
21. Planlegger å motta en lisensiert, inaktivert vaksine* innen 14 dager før eller etter hver vaksinasjon: *Et unntak er en COVID- og/eller influensavaksine som kan mottas innen 7 dager etter vaksinasjon og fortsatt være kvalifisert.

22. Innen 14 dager før vaksinasjon, ha fullført en kur med orale eller parenterale* kortikosteroider av en hvilken som helst dose i 5 eller flere dager, eller høydose** inhalerte kortikosteroider.

    * Inkludert intraartikulært

    **Høy dose definert i henhold til retningslinjen; https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthma_qrg.pdf

23. Kjent overfølsomhet overfor både ciprofloksacin og trimetoprim-sulfametoksazol; natriumbikarbonat; eller noen komponenter av vaksine, placebo eller provokasjonsmateriale.
24. Har en historie med alvorlige reaksjoner etter tidligere immunisering med en lisensiert eller ulisensiert vaksine.
25. Har en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk innen 1 år før påmelding.
26. Positiv urintoksikologisk skjerm for opiater
27. Har vært innlagt på sykehus for psykiatrisk sykdom, historie med selvmordsforsøk eller innesperring for fare for seg selv eller andre innen 3 år før innmelding.
28. Tar eller har tatt reseptbelagte eller reseptfrie medisiner for vektreduksjon 3 måneder før påmelding gjennom fullføring av utfordringsfasen.
29. Innen 7 dager etter utskrivning fra utfordringsenheten planlegge å jobbe i enten en pasientomsorg, barnehage eller som matbehandler.

30. Planlegg å ha daglig kontakt med personer med mulig økt mottakelighet* for alvorlig ETEC-infeksjon* i uken etter utskrivning fra døgnavdelingen.

    * Økt mottakelighet for alvorlig ETEC-infeksjon inkludert; Immunkompromitterte eldre personer i alderen 70 år eller mer, personer med bleie, personer med nedsatt funksjonsevne, barn <2 år gamle, en kvinne kjent for å være gravid eller ammende, eller noen med nedsatt immunitet. Kjent daglig kontakt inkluderer kontakt hjemme, skole, barnehage, sykehjem eller lignende steder.

31. Anamnese med forlenget QT-syndrom og/eller torsade de pointes eller hos de med risikofaktorer for QT-syndrom, slik som for tiden mottar klasse IA eller klasse III antiarytmika, trisykliske antidepressiva eller antipsykotika.
32. For tiden kjent for å ha folatmangel, eller en historie med glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel.