Effektivitetsundersøgelse af IM administreret CssBA+dmLT mod moderat-svær diarré i human infektionsmodel med ETEC-stamme B7A hos raske voksne

Inklusionskriterier:

1. Ikke-gravide, ikke-ammende voksne i alderen 18 til 49 år (inklusive) på tilmeldingstidspunktet.
2. Villig og i stand til at underskrive og datere informeret samtykkedokument forud for undersøgelsesprocedurer.
3. Erklæret villighed til at stå til rådighed for alle studiebesøg og overholde alle forsøgsprocedurer under hele forsøgets varighed, herunder overholdelse af livsstilsovervejelser.
4. Deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved tilmelding til studiet.

5. For deltagere i den fødedygtige alder*: accepterer at bruge højeffektiv prævention med heteroseksuelt samleje i mindst 1 måned før den første vaccination gennem mindst to måneder efter modtagelse af provokationsmidlet eller sidste dosis af undersøgelsesproduktet, hvis det ikke er udfordret. Ægte afholdenhed er også acceptabelt.

   • Den fødedygtige potentiale hos en deltager tildelt kvinde ved fødslen er defineret som ikke steriliseret via tubal ligering, bilateral oophorektomi, salpingektomi, hysterektomi eller vellykket Essure(R)-placering (permanent, ikke-kirurgisk, ikke-hormonel sterilisation) med dokumenteret radiologisk bekræftelsestest kl. mindst 90 dage efter indgrebet, og stadig menstruerende eller <1 år efter sidste menstruation, hvis overgangsalderen.
   • Acceptable former for højeffektiv prævention til deltagere, der tildeles kvinder ved fødslen, omfatter forhold af samme køn, afholdenhed fra samleje med en mandlig partner, monogamt forhold til en vasektomiseret partner, der har været vasektomieret i 180 dage eller mere forud for deltagertilmeldingen, barrieremetoder som f.eks. kondomer eller membraner med sæddræbende middel, effektive intrauterine anordninger, NuvaRing(R) og licenserede hormonelle metoder såsom implantater, injicerbare præparater eller orale præventionsmidler ("pillen"). Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
6. Body mass index (BMI) 19 til mindre end 40 kg/m^2 ved screening.
7. Ved godt helbred. Som bestemt af sygehistorie og fysisk undersøgelse for at evaluere akutte eller igangværende kroniske medicinske diagnoser/tilstande, der har været til stede i mindst 90 dage, hvilket ville påvirke vurderingen af ​​deltagernes sikkerhed og fortolkninger af forsøgets videnskabelige mål. Kroniske medicinske diagnoser/tilstande bør være stabile i de sidste 60 dage (ingen hospitalsindlæggelser, ER eller akut behandling for tilstand eller behov for supplerende ilt). Dette inkluderer ingen ændring i kronisk receptpligtig medicin, dosis eller hyppighed som følge af forværring af den kroniske medicinske diagnose/tilstand i de 60 dage før indskrivning. Enhver receptændring, der skyldes skift af sundhedsplejerske, forsikringsselskab osv., eller foretaget af økonomiske årsager og i samme klasse af medicin, vil ikke blive betragtet som en afvigelse fra dette inklusionskriterium. Enhver ændring i receptpligtig medicin på grund af forbedring af et sygdomsudfald, som bestemt af rektor eller sub-investigator med tilladelse til at stille medicinsk diagnose, vil ikke blive betragtet som en afvigelse fra dette inklusionskriterium. Deltagerne kan være på kronisk eller efter behov (prn) medicin, hvis de efter den deltagende steds PI eller passende underforsker ikke udgør nogen yderligere risiko for deltagernes sikkerhed eller vurdering af reaktogenicitet og immunogenicitet og ikke indikerer en forværring af medicinsk diagnose/tilstand. Tilsvarende er medicinændringer efter tilmelding og forsøgsvaccination acceptable, forudsat at ændringen ikke blev fremkaldt af forværring af den kroniske medicinske tilstand, og der ikke er nogen forventet yderligere risiko for deltageren eller forstyrrelse af evalueringen af ​​svar på forsøgsvaccination.
8. Oral temperatur er mindre end 100,4 grader Fahrenheit (38 grader Celsius) på tidspunktet for tilmelding.
9. Puls (HR) 60 til 100 slag i minuttet, inklusive. Hvis deltagerens baseline HR er mellem 50 og 60 slag i minuttet, og rektor eller sub-investigator med licens til at stille medicinsk diagnose fastslår, at dette ikke er klinisk signifikant (f.eks. hvis de vides at være højintensive atleter, har ingen kliniske symptomer forbundet med bradykardi og ikke har tegn eller symptomer på andre sygdomme, der forårsager bradykardi), vil dette IKKE blive betragtet som en grad 1 uønsket hændelse, og deltager vil stadig være berettiget.
10. Blodtryk (BP): systolisk BP >/= 90 til </= 140 mm Hg; diastolisk BP >/=55 til </=90 mmHg.
11. Skal acceptere at afstå fra at donere blod eller plasma (uden for dette forsøg) fra den første dosis af undersøgelsesproduktet indtil mindst 30 dage efter afslutningen af ​​den indlagte del af forsøget eller sidste dag af undersøgelsesproduktet, hvis det ikke udfordres.

Ekskluderingskriterier:

1. Unormalt afføringsmønster (færre end 3 afføringer om ugen eller mere end 3 afføringer om dagen) på regelmæssig basis; løs eller flydende afføring på andet end lejlighedsvis.
2. Anamnese med mikrobiologisk bekræftet ETEC- eller kolerainfektion i de sidste 3 år.
3. Symptomer i overensstemmelse med MSD samtidig med rejser til lande, hvor ETEC-infektion er endemisk (se MOP-sektionen for en liste over endemiske lande) inden for 3 år før tilmelding.
4. Vaccination for, indtagelse af eller erhvervsmæssig håndtering af ETEC, kolera eller E. coli varmelabilt toksin inden for 3 år før tilmelding.
5. Enhver betingelse, der efter investigatorens vurdering udelukker deltagelse, fordi den kan påvirke deltagernes sikkerhed eller effektmålsevaluering.
6. Ude af stand til at forstå talt og skrevet engelsk.
7. Venøs adgang anses for utilstrækkelig til undersøgelsens behov for flebotomi/kanylering.

8. Har nogen sygdom eller medicinsk tilstand, som efter den rektor eller underforsker, der har tilladelse til at stille medicinsk diagnose, er en kontraindikation for deltagelse i undersøgelsen. Disse omfatter:

   • Anamnese inden for de seneste 12 måneder med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) (inklusive colitis ulcerosa, Crohns sygdom, ubestemt colitis eller cøliaki), irritabel tyktarm (IBS) eller enhver aktiv ukontrolleret mave-tarmsygdom eller sygdom som vurderet af investigator.
   • Inden for de seneste 12 måneder har symptomer eller tegn på aktiv gastritis eller alvorlig gastroøsofageal reflukssygdom ikke kontrolleret godt med medicin, mavekirurgi eller mavesyrehyper-sekretoriske lidelser (f. tarmperforation, toksisk colitis, vedvarende infektiøs gastroenteritis, vedvarende el kronisk diarré af ukendt ætiologi, Clostridium difficile-infektion.
9. Kendt aktiv neoplastisk sygdom (ikke-melanom, behandlet, hudkræft er tilladt), en historie med enhver hæmatologisk malignitet eller har brugt anticancer kemoterapi/strålebehandling (cytotoksisk) inden for 3 år før studieindskrivning.
10. Positive serologiske resultater for HIV Ag/Ab combo, HBsAg eller HCV Ab.
11. Serum IgA < 7 IE
12. Anamnese med immundefekt på grund af medfødte eller arvelige årsager, underliggende sygdom eller behandling
13. Har screeningslaboratorier, der er større end grad 1 sværhedsgrad. Værdier under den nedre grænse for normal for kreatinin, bilirubin og/eller ALT er acceptable for undersøgelsesinkludering, da de ikke anses for at være klinisk signifikante af den rektor eller underforsker, der er autoriseret til at stille medicinsk diagnose.
14. Inden for de seneste 3 år har deltaget i et ETEC-udfordringsstudie eller rapporteret, at de er blevet vaccineret for ETEC.
15. Anvendelse af immunsuppressiv/immunmodulerende sygdomsbehandling inden for 1 år efter 1. dosis af undersøgelsesvaccine.
16. Planlægger at modtage Ig eller andre blodprodukter (med undtagelse af Rho D Ig) fra 90 dage før 1. vaccination til 30 dage efter modtagelse af provokationsmiddel eller sidste dag af undersøgelsesprodukt, hvis det ikke er udfordret.

17. Modtog systemisk antibiotika* inden for 7 dage før modtagelse af undersøgelsesvaccine.

    *Inklusive quinoloner, nitrofurantoin, nalidixinsyre, chloramphenicol, kinin, chloroquin, primaquin.

18. Tog receptpligtig eller håndkøbsmedicin indeholdende loperamid, acetaminophen, aspirin, ibuprofen eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler inden for 24 timer efter modtagelse af vaccinen.

19. Planlægger at modtage et forsøgsmiddel eller -produkt* inden for 30 dage før den første undersøgelsesvaccination til 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesvaccinen.

    *Inklusive vaccine, lægemiddel, biologiske midler, udstyr, blodprodukter eller medicin, bortset fra deltagelse i dette forsøg.

20. Planlægger at modtage en licenseret, levende vaccine inden for 30 dage før eller efter hver vaccination.
21. Planlægger at modtage en licenseret, inaktiveret vaccine* inden for 14 dage før eller efter hver vaccination: *En undtagelse er en COVID- og/eller influenzavaccine, som kan modtages inden for 7 dage efter vaccination og stadig være berettiget.

22. Inden for 14 dage før vaccination, have gennemført en kur med orale eller parenterale* kortikosteroider af enhver dosis i 5 eller flere dage, eller højdosis** inhalerede kortikosteroider.

    * Inklusive intraartikulær

    **Høj dosis defineret i henhold til retningslinjen; https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthma_qrg.pdf

23. Kendt overfølsomhed over for både ciprofloxacin og trimethoprim-sulfamethoxazol; natriumbicarbonat; eller komponenter af vaccine, placebo eller udfordringsmateriale.
24. Har en historie med alvorlige reaktioner efter tidligere immunisering med en hvilken som helst godkendt eller ikke-licenseret vaccine.
25. Har en historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for 1 år før tilmelding.
26. Positiv urintoksikologisk screening for opiater
27. Har været indlagt for psykiatrisk sygdom, historie med selvmordsforsøg eller indespærring på grund af fare for sig selv eller andre inden for 3 år før indskrivning.
28. Tager eller har taget receptpligtig eller håndkøbsmedicin til vægtreduktion 3 måneder før indskrivning gennem afslutningen af ​​udfordringsfasen.
29. Inden 7 dage efter udskrivelse fra udfordringsenheden planlægger du at arbejde i enten en patientpleje, daginstitution eller som fødevarebehandler.

30. Planlæg at have daglig kontakt med personer med mulig øget modtagelighed* for alvorlig ETEC-infektion* i ugen efter udskrivelse fra den indlagte udfordringsenhed.

    * Øget modtagelighed for alvorlig ETEC-infektion, herunder; Immunkompromitterede ældre personer i alderen 70 år eller derover, personer med ble, personer med handicap, børn <2 år gamle, en kvinde, der vides at være gravid eller ammende, eller nogen med nedsat immunitet. Kendt daglig kontakt omfatter kontakt i hjemmet, skole, daginstitution, plejehjem eller lignende steder.

31. Anamnese med forlænget QT-syndrom og/eller torsade de pointes eller hos dem med risikofaktorer for QT-syndrom, såsom i øjeblikket modtager klasse IA eller klasse III antiarytmika, tricykliske antidepressiva eller antipsykotika.
32. I øjeblikket kendt for at have en folatmangel eller en historie med glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel.