Badanie skuteczności podawanego domięśniowo CssBA+dmLT w leczeniu średnio-ciężkiej biegunki w modelu zakażenia u ludzi szczepem ETEC B7A u zdrowych dorosłych

Kryteria włączenia:

1. Dorośli niebędący w ciąży i niekarmiący piersią, w wieku od 18 do 49 lat (włącznie) w momencie rejestracji.
2. Chęć i zdolność do podpisania i opatrzenia datą dokumentu świadomej zgody przed procedurami badawczymi.
3. Oświadczenie o chęci obecności na wszystkich wizytach badawczych i przestrzegania wszystkich procedur próbnych przez cały czas trwania badania, w tym przestrzegania zasad stylu życia.
4. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w momencie włączenia do badania.

5. Dla uczestniczek w wieku rozrodczym*: wyrażają zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w połączeniu ze stosunkiem heteroseksualnym przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszym szczepieniem przez co najmniej dwa miesiące od otrzymania środka prowokującego lub ostatniej dawki badanego produktu, jeśli nie był on kwestionowany. Dopuszczalna jest także prawdziwa abstynencja.

   • Potencjał rozrodczy uczestnika, któremu przy urodzeniu przydzielono kobietę, definiuje się jako niesterylizowany poprzez podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników, salpingektomię, histerektomię lub pomyślne umieszczenie Essure(R) (trwała, niechirurgiczna, niehormonalna sterylizacja) z udokumentowanym radiologicznym testem potwierdzającym w co najmniej 90 dni po zabiegu i nadal miesiączkuje lub <1 rok od ostatniej miesiączki w przypadku menopauzy.
   • Dopuszczalne formy wysoce skutecznej antykoncepcji dla uczestniczek, którym przy urodzeniu przydzielono kobietę, obejmują związki tej samej płci, abstynencję od stosunków seksualnych z partnerem płci męskiej, monogamiczny związek z partnerem poddanym wazektomii, który był poddawany wazektomii przez 180 dni lub dłużej przed zapisaniem się do uczestnika, metody barierowe, takie jak prezerwatywy lub diafragmy ze środkiem plemnikobójczym, skuteczne wkładki wewnątrzmaciczne, NuvaRing® oraz licencjonowane metody hormonalne, takie jak implanty, zastrzyki lub doustne środki antykoncepcyjne („pigułka”). Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
6. Wskaźnik masy ciała (BMI) w badaniu przesiewowym od 19 do mniej niż 40 kg/m^2.
7. Zdrowo. Jak ustalono na podstawie wywiadu lekarskiego i badania fizykalnego w celu oceny ostrych lub trwających przewlekłych diagnoz/stanów chorobowych, które występują od co najmniej 90 dni, a które mogłyby mieć wpływ na ocenę bezpieczeństwa uczestników i interpretację celów naukowych badania. Przewlekłe diagnozy/stany chorobowe powinny być stabilne przez ostatnie 60 dni (brak hospitalizacji, ostrych dyżurów lub pilnej opieki ze względu na stan lub potrzebę dodatkowego tlenu). Obejmuje to brak zmian w lekach na receptę, ich dawce lub częstotliwości w wyniku pogorszenia diagnozy/stanu zdrowia przewlekłego w ciągu 60 dni przed rejestracją. Jakakolwiek zmiana recepty wynikająca ze zmiany świadczeniodawcy, firmy ubezpieczeniowej itp. lub dokonana ze względów finansowych i dotycząca tej samej klasy leków, nie będzie uważana za odstępstwo od tego kryterium włączenia. Jakakolwiek zmiana leków na receptę wynikająca z poprawy wyniku choroby, określona przez głównego badacza lub podwykonawcę uprawnionego do stawiania diagnoz medycznych, nie będzie uważana za odstępstwo od tego kryterium włączenia. Uczestnicy mogą przyjmować leki przewlekłe lub w razie potrzeby (prn), jeżeli w opinii kierownika ośrodka uczestniczącego lub odpowiedniego podwykonawcy nie stwarzają one dodatkowego ryzyka dla bezpieczeństwa uczestnika lub oceny reaktogenności i immunogenności oraz nie wskazują na pogorszenie stanu zdrowia diagnoza/stan medyczny. Podobnie zmiany leków po włączeniu do badania i szczepieniu próbnym są dopuszczalne, pod warunkiem, że zmiana nie została spowodowana pogorszeniem przewlekłego stanu zdrowia i nie przewiduje się dodatkowego ryzyka dla uczestnika lub zakłócenia w ocenie odpowiedzi na szczepienie próbne.
8. Temperatura w jamie ustnej w momencie rejestracji wynosi mniej niż 100,4 stopnia Fahrenheita (38 stopni Celsjusza).
9. Tętno (HR) od 60 do 100 uderzeń na minutę włącznie. Jeżeli wyjściowe tętno uczestnika wynosi od 50 do 60 uderzeń na minutę, a kierownik lub zastępca badacza posiadający uprawnienia do stawiania diagnozy lekarskiej stwierdzi, że nie ma to znaczenia klinicznego (np. jeśli wiadomo, że są to sportowcy o wysokiej intensywności i nie mają objawów klinicznych związanych z bradykardię i nie ma żadnych objawów innych chorób powodujących bradykardię), NIE będzie to uważane za zdarzenie niepożądane 1. stopnia i uczestnik nadal będzie się kwalifikował.
10. Ciśnienie krwi (BP): skurczowe BP >/= 90 do </= 140 mm Hg; rozkurczowe ciśnienie krwi >/=55 do </=90 mmHg.
11. Musi wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania krwi lub osocza (poza tym badaniem) z pierwszej dawki badanego produktu przez co najmniej 30 dni po zakończeniu szpitalnej części badania lub ostatniego dnia badania, jeśli nie zostanie to zakwestionowane.

Kryteria wykluczenia:

1. Nieprawidłowy wzór stolca (mniej niż 3 stolce tygodniowo lub więcej niż 3 stolce dziennie) regularnie; luźne lub płynne stolce, inne niż sporadyczne.
2. Historia potwierdzonego mikrobiologicznie zakażenia ETEC lub cholerą w ciągu ostatnich 3 lat.
3. Objawy zgodne z MSD towarzyszące podróży do krajów, w których zakażenie ETEC ma charakter endemiczny (lista krajów endemicznych znajduje się w sekcji MOP) w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania.
4. Szczepienie przeciwko ETEC, cholerze lub toksynie termolabilnej E. coli, połknięciu lub zawodowemu obchodzeniu się z nimi w ciągu 3 lat przed rejestracją.
5. Każdy warunek, który w ocenie badacza wyklucza udział w badaniu, ponieważ mógłby mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub ocenę punktu końcowego.
6. Nie rozumiem języka angielskiego w mowie i piśmie.
7. Dostęp żylny uznano za nieodpowiedni dla potrzeb badania upuszczania krwi/kaniuli.

8. Czy cierpisz na jakąkolwiek chorobę lub stan chorobowy, który w opinii Kierownika lub Podwykonawcy uprawnionego do stawiania diagnoz medycznych stanowi przeciwwskazanie do udziału w badaniu. Należą do nich:

   • W ciągu ostatnich 12 miesięcy występowała choroba zapalna jelit (IBD) (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, nieokreślone zapalenie jelita grubego lub celiakia), zespół jelita drażliwego (IBS) lub jakiekolwiek aktywne, niekontrolowane zaburzenia lub choroby żołądkowo-jelitowe ocenione przez badacza.
   • w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiły objawy lub cechy czynnego zapalenia błony śluzowej żołądka lub ciężkiej choroby refluksowej przełyku, której nie można dobrze kontrolować za pomocą leków, operacji żołądka lub zaburzeń nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego (np. zespół Zollingera-Ellisona), niedrożności przewodu pokarmowego, niedrożności jelit, zatrzymania żołądka, perforacja jelit, toksyczne zapalenie jelita grubego, uporczywe zakaźne zapalenie żołądka i jelit, uporczywa lub przewlekła biegunka o nieznanej etiologii, zakażenie Clostridium difficile.
9. Znana aktywna choroba nowotworowa (nieczerniak, leczony, dozwolone są nowotwory skóry), jakikolwiek nowotwór hematologiczny w wywiadzie lub stosowano chemioterapię przeciwnowotworową/radioterapię (cytotoksyczną) w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania.
10. Dodatnie wyniki serologiczne w kierunku kombinacji HIV Ag/Ab, HBsAg lub HCV Ab.
11. IgA w surowicy < 7 j.m
12. Historia niedoborów odporności z przyczyn wrodzonych lub dziedzicznych, choroby podstawowej lub leczenia
13. Posiadać laboratoria przesiewowe o ciężkości większej niż stopień 1. Wartości poniżej dolnej granicy normy dla kreatyniny, bilirubiny i/lub ALT są dopuszczalne do włączenia do badania, ponieważ nie są uważane za istotne klinicznie przez głównego badacza lub podwykonawcę uprawnionego do stawiania diagnoz medycznych.
14. W ciągu ostatnich 3 lat brałem udział w badaniu prowokacyjnym ETEC lub zgłaszałem, że otrzymałem szczepionkę przeciwko ETEC.
15. Stosowanie leczenia immunosupresyjnego/immunomodulującego w ciągu 1 roku od pierwszej dawki badanej szczepionki.
16. Planowanie otrzymania Ig lub innych produktów krwiopochodnych (z wyjątkiem Rho D Ig) od 90 dni przed pierwszym szczepieniem do 30 dni po otrzymaniu środka prowokującego lub ostatniego dnia badanego produktu, jeśli nie był prowokowany.

17. Otrzymał antybiotyki ogólnoustrojowe* w ciągu 7 dni przed otrzymaniem badanej szczepionki.

    *W tym chinolony, nitrofurantoina, kwas nalidyksowy, chloramfenikol, chinina, chlorochina, prymachina.

18. Przyjmował leki na receptę lub OTC zawierające loperamid, acetaminofen, aspirynę, ibuprofen lub inny niesteroidowy lek przeciwzapalny w ciągu 24 godzin od otrzymania szczepionki.

19. Planowanie otrzymania badanego środka lub produktu* w ciągu 30 dni przed pierwszym szczepieniem objętym badaniem do 60 dni po ostatniej dawce badanej szczepionki.

    *W tym szczepionka, lek, lek biologiczny, wyrób, produkt krwiopochodny lub lek, inny niż wynikający z udziału w tym badaniu.

20. Planowanie otrzymania licencjonowanej, żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed lub po każdym szczepieniu.
21. Planowanie otrzymania licencjonowanej, inaktywowanej szczepionki* w ciągu 14 dni przed lub po każdym szczepieniu: *Wyjątkiem jest szczepionka przeciwko COVID i/lub grypie, którą można otrzymać w ciągu 7 dni od szczepienia i nadal się kwalifikować.

22. W ciągu 14 dni przed szczepieniem należy ukończyć leczenie doustnymi lub pozajelitowymi* kortykosteroidami w dowolnej dawce przez 5 lub więcej dni lub dużymi dawkami** kortykosteroidów wziewnych.

    * W tym dostawowe

    **Wysoka dawka zdefiniowana zgodnie z wytycznymi; https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthma_qrg.pdf

23. Znana nadwrażliwość na cyprofloksacynę i trimetoprim-sulfametoksazol; wodorowęglan sodu; lub jakiekolwiek składniki szczepionki, placebo lub materiału prowokacyjnego.
24. Jeśli u pacjenta występowały w przeszłości ciężkie reakcje po wcześniejszym zaszczepieniu jakąkolwiek szczepionką zarejestrowaną lub nielicencjonowaną.
25. Posiadać historię nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 1 roku przed rejestracją.
26. Pozytywny wynik badania toksykologicznego moczu na obecność opiatów
27. Byli hospitalizowani z powodu chorób psychicznych, prób samobójczych w przeszłości lub pozbawienia wolności ze względu na zagrożenie dla siebie lub innych w ciągu 3 lat przed rejestracją.
28. Przyjmowanie lub przyjmowanie leków na receptę lub dostępnych bez recepty w celu zmniejszenia masy ciała na 3 miesiące przed rejestracją do zakończenia fazy prowokacji.
29. W ciągu 7 dni od wypisania z oddziału wyzwań zaplanuj pracę w placówce opieki nad pacjentem, ośrodku opieki dziennej lub jako osoba zajmująca się żywnością.

30. Zaplanuj codzienny kontakt z osobami o możliwej zwiększonej podatności* na ciężkie zakażenie ETEC* w tygodniu po wypisaniu z oddziału szpitalnego.

    * Zwiększona podatność na ciężkie zakażenia ETEC, w tym; Osoby starsze w wieku 70 lat lub starsze z obniżoną odpornością, osoby pieluszkowane, osoby niepełnosprawne, dzieci w wieku poniżej 2 lat, kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby z obniżoną odpornością. Znany codzienny kontakt obejmuje kontakt w domu, szkole, przedszkolu, domu opieki lub podobnych miejscach.

31. Zespół wydłużonego QT i (lub) torsade de pointes w wywiadzie lub u osób z czynnikami ryzyka zespołu QT, takimi jak aktualnie przyjmujące leki przeciwarytmiczne klasy IA lub III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki przeciwpsychotyczne.
32. Obecnie wiadomo, że cierpi na niedobór kwasu foliowego lub niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w przeszłości.