Studio di efficacia di CssBA+dmLT somministrato per via intramuscolare contro la diarrea moderata-grave in un modello di infezione umana con ceppo ETEC B7A in adulti sani

Criteri di inclusione:

1. Adulti non in gravidanza, che non allattano, di età compresa tra 18 e 49 anni (inclusi) al momento dell'iscrizione.
2. Disposto e in grado di firmare e datare il documento di consenso informato prima delle procedure dello studio.
3. Dichiarata disponibilità a essere disponibile per tutte le visite di studio e a rispettare tutte le procedure dello studio per tutta la durata dello studio, inclusa l'aderenza alle Considerazioni sullo stile di vita.
4. Le partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al momento dell'arruolamento nello studio.

5. Per i partecipanti in età fertile*: accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante i rapporti eterosessuali per almeno 1 mese prima della prima vaccinazione fino ad almeno due mesi dopo aver ricevuto l'agente di provocazione o l'ultima dose del prodotto in studio se non sottoposto a provocazione. Anche la vera astinenza è accettabile.

   • Il potenziale fertile in una partecipante assegnata come donna alla nascita è definita come non sterilizzata tramite legatura delle tube, ovariectomia bilaterale, salpingectomia, isterectomia o posizionamento riuscito di Essure(R) (sterilizzazione permanente, non chirurgica, non ormonale) con test di conferma radiologica documentato al momento della nascita. almeno 90 giorni dopo la procedura e ancora con le mestruazioni o <1 anno dalle ultime mestruazioni in caso di menopausa.
   • Forme accettabili di contraccezione altamente efficace per i partecipanti assegnati come donne alla nascita includono relazioni omosessuali, astinenza da rapporti sessuali con un partner maschile, relazione monogama con partner vasectomizzato che è stato vasectomizzato per 180 giorni o più prima dell'arruolamento del partecipante, metodi di barriera come preservativi o diaframmi con spermicida, dispositivi intrauterini efficaci, NuvaRing® e metodi ormonali autorizzati come impianti, iniettabili o contraccettivi orali ("la pillola"). L’astinenza periodica [ad esempio calendario, ovulazione, metodi sintotermici, post-ovulazione] e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
6. Indice di massa corporea (BMI) da 19 a meno di 40 kg/m^2 allo screening.
7. In buona salute. Come determinato dall'anamnesi e dall'esame fisico per valutare diagnosi/condizioni mediche croniche acute o in corso presenti da almeno 90 giorni, che potrebbero influenzare la valutazione della sicurezza dei partecipanti e le interpretazioni degli obiettivi scientifici dello studio. Le diagnosi/condizioni mediche croniche devono essere stabili negli ultimi 60 giorni (nessun ricovero ospedaliero, pronto soccorso o cure urgenti per patologie o necessità di ossigeno supplementare). Ciò non include alcuna modifica nella prescrizione cronica di farmaci, nella dose o nella frequenza a seguito del peggioramento della diagnosi/condizione medica cronica nei 60 giorni precedenti l'arruolamento. Qualsiasi modifica della prescrizione dovuta al cambiamento del fornitore di assistenza sanitaria, della compagnia assicurativa, ecc., o effettuata per motivi finanziari e nella stessa classe di farmaci, non sarà considerata una deviazione da questo criterio di inclusione. Qualsiasi modifica nella prescrizione dei farmaci dovuta al miglioramento dell'esito della malattia, come determinato dal Principale o dal sub-investigatore autorizzato a fare diagnosi mediche, non sarà considerata una deviazione da questo criterio di inclusione. I partecipanti possono assumere farmaci cronici o al bisogno (prn) se, a giudizio del PI del centro partecipante o del sub-investigatore appropriato, non comportano rischi aggiuntivi per la sicurezza dei partecipanti o per la valutazione della reattogenicità e dell'immunogenicità e non indicano un peggioramento della diagnosi/condizione medica. Allo stesso modo, i cambiamenti terapeutici successivi all’arruolamento e alla vaccinazione di prova sono accettabili a condizione che il cambiamento non sia stato accelerato dal peggioramento della condizione medica cronica e non vi siano rischi aggiuntivi previsti per il partecipante o interferenze con la valutazione delle risposte alla vaccinazione di prova.
8. La temperatura orale è inferiore a 100,4 gradi Fahrenheit (38 gradi Celsius) al momento dell'iscrizione.
9. Frequenza cardiaca (FC) da 60 a 100 battiti al minuto inclusi. Se la FC basale del partecipante è compresa tra 50 e 60 battiti al minuto e il Principal o il sub-investigatore autorizzato a fare diagnosi medica determina che ciò non è clinicamente significativo (ad esempio, se sono noti per essere atleti ad alta intensità, non presentano sintomi clinici associati a bradicardia e non presenta segni o sintomi di altre malattie che causano bradicardia), questo NON sarà considerato un evento avverso di grado 1 e il partecipante sarà comunque idoneo.
10. Pressione sanguigna (BP): pressione arteriosa sistolica >/= da 90 a </= 140 mm Hg; pressione diastolica da >/=55 a </=90 mmHg.
11. Deve accettare di astenersi dal donare sangue o plasma (al di fuori di questo studio) dalla prima dose del prodotto in studio fino ad almeno 30 giorni dopo il completamento della parte ospedaliera dello studio o l'ultimo giorno del prodotto in studio se non contestato.

Criteri di esclusione:

1. Modello di feci anormale (meno di 3 feci alla settimana o più di 3 feci al giorno) su base regolare; feci molli o liquide se non occasionalmente.
2. Anamnesi di ETEC o infezione da colera microbiologicamente confermata negli ultimi 3 anni.
3. Sintomi compatibili con DMS in concomitanza con viaggi in paesi in cui l'infezione da ETEC è endemica (fare riferimento alla sezione MOP per un elenco di paesi endemici) entro 3 anni prima dell'arruolamento.
4. Vaccinazione per, ingestione o manipolazione professionale di ETEC, colera o tossina termolabile di E. coli entro 3 anni prima dell'arruolamento.
5. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione perché potrebbe influenzare la sicurezza del partecipante o la valutazione dell'endpoint.
6. Incapace di comprendere l'inglese parlato e scritto.
7. Accesso venoso ritenuto inadeguato per le esigenze di salasso/incannulazione dello studio.

8. Presentare qualsiasi malattia o condizione medica che, a giudizio del Principal o del sub-investigatore autorizzato a fare diagnosi mediche, costituisce una controindicazione alla partecipazione allo studio. Questi includono:

   • Anamnesi negli ultimi 12 mesi di malattia infiammatoria intestinale (IBD) (inclusa colite ulcerosa, morbo di Crohn, colite indeterminata o malattia celiaca), sindrome dell'intestino irritabile (IBS) o qualsiasi disturbo o malattia gastrointestinale attiva non controllata valutata dallo sperimentatore.
   • Negli ultimi 12 mesi si sono verificati sintomi o evidenza di gastrite attiva o grave malattia da reflusso gastroesofageo non ben controllata con farmaci, chirurgia gastrica o disturbi legati all'ipersecrezione di acido gastrico (ad es. sindrome di Zollinger-Ellison), ostruzione gastrointestinale, ileo, ritenzione gastrica, perforazione intestinale, colite tossica, gastroenterite infettiva persistente, diarrea persistente o cronica ad eziologia sconosciuta, infezione da Clostridium difficile.
9. Malattia neoplastica attiva nota (non melanoma, trattati, tumori della pelle sono ammessi), anamnesi di qualsiasi tumore maligno ematologico o aver utilizzato chemioterapia/radioterapia antitumorale (citotossica) nei 3 anni precedenti l'arruolamento nello studio.
10. Risultati sierologici positivi per la combinazione HIV Ag/Ab, HBsAg o HCV Ab.
11. IgA sieriche < 7 UI
12. Storia di immunodeficienza dovuta a cause congenite o ereditarie, malattia di base o trattamento
13. Avere laboratori di screening con gravità superiore al Grado 1. I valori inferiori al limite inferiore della norma per creatinina, bilirubina e/o ALT sono accettabili per l'inclusione nello studio poiché non sono considerati clinicamente significativi dal principale o dal sub-ricercatore autorizzato a effettuare diagnosi mediche.
14. Negli ultimi 3 anni hanno partecipato a uno studio di provocazione dell'ETEC o hanno riferito di aver ricevuto la vaccinazione per l'ETEC.
15. Uso di una terapia immunosoppressiva/immunomodulante entro 1 anno dalla prima dose del vaccino in studio.
16. Pianificazione di ricevere Ig o altri prodotti sanguigni (ad eccezione di Rho D Ig) da 90 giorni prima della prima vaccinazione fino a 30 giorni dopo il ricevimento dell'agente di provocazione o dell'ultimo giorno del prodotto in studio se non vaccinato.

17. Ricevuto antibiotici sistemici* entro 7 giorni prima della ricezione del vaccino in studio.

    *Inclusi chinoloni, nitrofurantoina, acido nalidixico, cloramfenicolo, chinino, clorochina, primachina.

18. Ha assunto farmaci su prescrizione o da banco contenenti loperamide, paracetamolo, aspirina, ibuprofene o altri antinfiammatori non steroidei entro 24 ore dalla ricezione del vaccino.

19. Pianificazione di ricevere un agente o prodotto sperimentale* entro 30 giorni prima della prima vaccinazione in studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del vaccino in studio.

    *Inclusi vaccini, farmaci, prodotti biologici, dispositivi, prodotti sanguigni o farmaci, diversi dalla partecipazione a questo studio.

20. Pianificazione di ricevere un vaccino vivo autorizzato entro 30 giorni prima o dopo ciascuna vaccinazione.
21. Pianificazione di ricevere un vaccino inattivato autorizzato* entro 14 giorni prima o dopo ciascuna vaccinazione: *Un'eccezione è un vaccino anti-COVID e/o antinfluenzale che può essere ricevuto entro 7 giorni dalla vaccinazione ed essere comunque idoneo.

22. Entro 14 giorni prima della vaccinazione, aver completato un ciclo di corticosteroidi orali o parenterali* di qualsiasi dose per 5 o più giorni, o di corticosteroidi inalatori ad alte dosi**.

    * Incluso intrarticolare

    **Dose elevata definita in base alle linee guida; https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthma_qrg.pdf

23. Ipersensibilità nota sia alla ciprofloxacina che al trimetoprim-sulfametossazolo; bicarbonato di sodio; o qualsiasi componente del vaccino, del placebo o del materiale di provocazione.
24. Avere una storia di reazioni gravi a seguito di precedenti immunizzazioni con qualsiasi vaccino autorizzato o non autorizzato.
25. Avere una storia di abuso di alcol o droghe entro 1 anno prima dell'iscrizione.
26. Screening tossicologico urinario positivo per oppiacei
27. Sono stati ricoverati in ospedale per malattie psichiatriche, storia di tentato suicidio o reclusione per pericolo per sé o per gli altri nei 3 anni precedenti l'iscrizione.
28. Assumere o aver assunto farmaci su prescrizione o da banco per la riduzione del peso 3 mesi prima dell'iscrizione fino al completamento della fase di sfida.
29. Entro 7 giorni dalla dimissione dall'unità sfida, pianificare di lavorare in un ambiente di cura del paziente, in un centro diurno o come addetto alla manipolazione del cibo.

30. Pianificare un contatto quotidiano con soggetti con possibile maggiore suscettibilità* all'infezione grave da ETEC* nella settimana successiva alla dimissione dall'unità di prova ospedaliera.

    * Aumento della suscettibilità alle gravi infezioni da ETEC, tra cui; Anziani immunocompromessi di età pari o superiore a 70 anni, individui con pannolini, persone con disabilità, bambini <2 anni, donne note per essere incinte o che allattano o chiunque abbia un'immunità ridotta. Il contatto quotidiano noto include il contatto a casa, a scuola, all'asilo, in una casa di cura o in luoghi simili.

31. Storia di sindrome QT prolungata e/o torsione di punta o in soggetti con fattori di rischio per la sindrome QT, come attualmente in trattamento con agenti antiaritmici di classe IA o classe III, antidepressivi triciclici o antipsicotici.
32. Attualmente noto per avere una carenza di folato o una storia di carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.