Estudo de eficácia de CssBA + dmLT administrado por IM contra diarreia moderada a grave em modelo de infecção humana com cepa ETEC B7A em adultos saudáveis

Critérios de inclusão:

1. Adultos não grávidas e não amamentando, com idade entre 18 e 49 anos (inclusive) no momento da inscrição.
2. Disposto e capaz de assinar e datar o documento de consentimento informado antes dos procedimentos do estudo.
3. Disposição declarada de estar disponível para todas as visitas do estudo e cumprir todos os procedimentos do estudo durante todo o estudo, incluindo adesão às Considerações sobre Estilo de Vida.
4. Os participantes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no momento da inscrição no estudo.

5. Para participantes com potencial para engravidar*: concordar em usar contracepção altamente eficaz com relações heterossexuais durante pelo menos 1 mês antes da primeira vacinação até pelo menos dois meses após o recebimento do agente de desafio ou da última dose do produto do estudo, se não for desafiado. A verdadeira abstinência também é aceitável.

   • O potencial para engravidar em uma participante designada como mulher ao nascer é definido como não esterilizado por meio de laqueadura tubária, ooforectomia bilateral, salpingectomia, histerectomia ou colocação bem-sucedida de Essure(R) (esterilização permanente, não cirúrgica e não hormonal) com teste de confirmação radiológica documentado em pelo menos 90 dias após o procedimento e ainda menstruada ou <1 ano da última menstruação se estiver na menopausa.
   • As formas aceitáveis ​​de contracepção altamente eficaz para participantes designadas como mulheres ao nascer incluem relações entre pessoas do mesmo sexo, abstinência de relações sexuais com um parceiro masculino, relacionamento monogâmico com parceiro vasectomizado que foi vasectomizado por 180 dias ou mais antes da inscrição do participante, métodos de barreira como preservativos ou diafragmas com espermicida, dispositivos intrauterinos eficazes, NuvaRing(R) e métodos hormonais licenciados, como implantes, injetáveis ​​ou contraceptivos orais ("a pílula"). Abstinência periódica [por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação] e abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.
6. Índice de massa corporal (IMC) 19 a menos de 40 kg/m^2 na triagem.
7. Com boa saúde. Conforme determinado pelo histórico médico e exame físico para avaliar diagnósticos/condições médicas agudas ou crônicas em curso que estejam presentes há pelo menos 90 dias, o que afetaria a avaliação da segurança dos participantes e as interpretações dos objetivos científicos do estudo. Os diagnósticos/condições médicas crônicas devem permanecer estáveis ​​nos últimos 60 dias (sem hospitalizações, pronto-socorro ou atendimento urgente por condição ou necessidade de oxigênio suplementar). Isto não inclui nenhuma alteração na medicação prescrita crónica, na dose ou na frequência como resultado da deterioração do diagnóstico/condição médica crónica nos 60 dias anteriores à inscrição. Qualquer alteração de prescrição que seja por mudança de prestador de cuidados de saúde, seguradora, etc., ou por motivos financeiros, e na mesma classe de medicamento, não será considerada desvio deste critério de inclusão. Qualquer alteração na medicação prescrita devido à melhoria do resultado de uma doença, conforme determinado pelo Diretor ou Subinvestigador licenciado para fazer diagnóstico médico, não será considerada um desvio deste critério de inclusão. Os participantes podem estar tomando medicamentos crônicos ou conforme necessário (prn) se, na opinião do PI do local participante ou do subinvestigador apropriado, eles não representarem risco adicional para a segurança do participante ou avaliação de reatogenicidade e imunogenicidade, e não indicarem uma piora da diagnóstico/condição médica. Da mesma forma, as alterações de medicação subsequentes à inscrição e à vacinação experimental são aceitáveis, desde que a alteração não tenha sido precipitada pela deterioração da condição médica crónica e não haja risco adicional previsto para o participante ou interferência na avaliação das respostas à vacinação experimental.
8. A temperatura oral é inferior a 38 graus Celsius (100,4 graus Fahrenheit) no momento da inscrição.
9. Frequência cardíaca (FC) de 60 a 100 batimentos por minuto, inclusive. Se a FC basal do participante estiver entre 50 e 60 batimentos por minuto e o Diretor ou subinvestigador licenciado para fazer diagnóstico médico determinar que isso não é clinicamente significativo (por exemplo, se eles são atletas de alta intensidade, não apresentam sintomas clínicos associados a a bradicardia e não apresentar sinais ou sintomas de outras doenças que causem bradicardia), isso NÃO será considerado um evento adverso de grau 1 e o participante ainda será elegível.
10. Pressão arterial (PA): PA sistólica >/= 90 a </= 140 mm Hg; PA diastólica >/=55 a </=90 mmHg.
11. Deve concordar em abster-se de doar sangue ou plasma (fora deste ensaio) desde a primeira dose do produto do estudo até pelo menos 30 dias após a conclusão da parte de internação do ensaio ou último dia do produto do estudo, se não for desafiado.

Critérios de exclusão:

1. Padrão fecal anormal (menos de 3 evacuações por semana ou mais de 3 evacuações por dia) regularmente; fezes moles ou líquidas, exceto ocasionalmente.
2. História de ETEC ou infecção por cólera confirmada microbiologicamente nos últimos 3 anos.
3. Sintomas consistentes com MSD concomitantes com viagens para países onde a infecção por ETEC é endêmica (consulte a seção MOP para obter uma lista de países endêmicos) nos 3 anos anteriores à inscrição.
4. Vacinação, ingestão ou manuseio ocupacional de ETEC, cólera ou toxina termolábil de E. coli nos 3 anos anteriores à inscrição.
5. Qualquer condição que, no julgamento do investigador, impeça a participação porque pode afetar a segurança do participante ou a avaliação do desfecho.
6. Incapaz de entender inglês falado e escrito.
7. Acesso venoso considerado inadequado para as necessidades de flebotomia/canulação do estudo.

8. Ter qualquer doença ou condição médica que, na opinião do Diretor ou subinvestigador licenciado para fazer diagnóstico médico, seja uma contra-indicação à participação no estudo. Estes incluem:

   • História nos últimos 12 meses de doença inflamatória intestinal (DII) (incluindo colite ulcerativa, doença de Crohn, colite indeterminada ou doença celíaca), síndrome do intestino irritável (SII) ou quaisquer distúrbios gastrointestinais ativos não controlados ou doenças avaliadas pelo investigador.
   • Nos últimos 12 meses, teve sintomas ou evidências de gastrite ativa ou doença do refluxo gastroesofágico grave não bem controlada com medicação, cirurgia gástrica ou distúrbios hipersecretores de ácido gástrico (por exemplo, síndrome de Zollinger-Ellison), obstrução gastrointestinal, íleo, retenção gástrica, perfuração intestinal, colite tóxica, gastroenterite infecciosa persistente, diarreia persistente ou crónica de etiologia desconhecida, infecção por Clostridium difficile.
9. Doença neoplásica ativa conhecida (não melanoma, tratados, cânceres de pele são permitidos), histórico de qualquer malignidade hematológica ou ter usado quimioterapia/radioterapia anticâncer (citotóxica) nos 3 anos anteriores à inscrição no estudo.
10. Resultados de sorologia positivos para combinação HIV Ag/Ab, HBsAg ou HCV Ab.
11. IgA sérica <7 UI
12. História de imunodeficiência devido a causas congênitas ou hereditárias, doença subjacente ou tratamento
13. Ter laboratórios de triagem com gravidade superior ao Grau 1. Valores abaixo do limite inferior do normal para creatinina, bilirrubina e/ou ALT são aceitáveis ​​para inclusão no estudo, pois não são considerados clinicamente significativos pelo Diretor ou Subinvestigador licenciado para fazer diagnósticos médicos.
14. Nos últimos 3 anos, participou de um estudo de desafio ETEC ou relatou ter recebido vacinação para ETEC.
15. Uso de terapia imunossupressora/imunomoduladora para doenças dentro de 1 ano após a 1ª dose da vacina do estudo.
16. Planejando receber Ig ou outros produtos sanguíneos (com exceção de Rho D Ig) de 90 dias antes da 1ª vacinação até 30 dias após o recebimento do agente de desafio ou do último dia do produto do estudo, se não for desafiado.

17. Recebeu antibióticos sistêmicos* dentro de 7 dias antes do recebimento da vacina do estudo.

    *Incluindo Quinolonas, nitrofurantoína, ácido nalidíxico, cloranfenicol, quinina, cloroquina, primaquina.

18. Tomou medicamentos prescritos ou de venda livre contendo loperamida, paracetamol, aspirina, ibuprofeno ou outro antiinflamatório não esteróide dentro de 24 horas após o recebimento da vacina.

19. Planejando receber um agente ou produto experimental* dentro de 30 dias antes da primeira vacinação do estudo até 60 dias após a última dose da vacina do estudo.

    *Incluindo vacina, medicamento, produto biológico, dispositivo, hemoderivado ou medicamento, exceto da participação neste estudo.

20. Planejando receber uma vacina viva licenciada 30 dias antes ou depois de cada vacinação.
21. Planejando receber uma vacina inativada licenciada* dentro de 14 dias antes ou depois de cada vacinação: *Uma exceção é uma vacina contra COVID e/ou influenza que pode ser recebida dentro de 7 dias após a vacinação e ainda ser elegível.

22. Nos 14 dias anteriores à vacinação, ter completado um ciclo de corticosteróides orais ou parentéricos* de qualquer dose durante 5 ou mais dias, ou corticosteróides inalados em doses elevadas**.

    *Incluindo intra-articular

    **Dose alta definida por diretriz; https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthma_qrg.pdf

23. Hipersensibilidade conhecida à ciprofloxacina e ao trimetoprim-sulfametoxazol; bicarbonato de sódio; ou quaisquer componentes da vacina, placebo ou material de desafio.
24. Ter histórico de reações graves após imunização anterior com qualquer vacina licenciada ou não licenciada.
25. Ter histórico de abuso de álcool ou drogas no período de 1 ano antes da inscrição.
26. Triagem toxicológica urinária positiva para opiáceos
27. Foram hospitalizados por doença psiquiátrica, histórico de tentativa de suicídio ou confinamento por perigo para si ou para terceiros nos 3 anos anteriores à inscrição.
28. Tomar ou ter tomado medicamentos prescritos ou de venda livre para redução de peso 3 meses antes da inscrição até a conclusão da fase de desafio.
29. Dentro de 7 dias após a alta da unidade de desafio, planeje trabalhar em um ambiente de atendimento ao paciente, em uma creche ou como manipulador de alimentos.

30. Planeje ter contato diário com indivíduos com possível aumento de suscetibilidade* à infecção grave por ETEC* na semana após a alta da unidade de teste de internação.

    * Aumento da suscetibilidade a infecções graves por ETEC, incluindo; Idosos imunocomprometidos com 70 anos ou mais, indivíduos que usam fraldas, pessoas com deficiência, crianças <2 anos de idade, mulheres grávidas ou amamentando, ou qualquer pessoa com imunidade diminuída. O contato diário conhecido inclui contato em casa, escola, creche, lar de idosos ou locais semelhantes.

31. História de síndrome do QT prolongado e/ou torsades de pointes ou naqueles com fatores de risco para síndrome do QT, como atualmente recebendo agentes antiarrítmicos de Classe IA ou Classe III, antidepressivos tricíclicos ou antipsicóticos.
32. Atualmente conhecido por ter deficiência de folato ou história de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.