Wirksamkeitsstudie von IM verabreichtem CssBA+dmLT gegen mittelschweren bis schweren Durchfall im menschlichen Infektionsmodell mit dem ETEC-Stamm B7A bei gesunden Erwachsenen

Einschlusskriterien:

1. Nicht schwangere, nicht stillende Erwachsene im Alter von 18 bis 49 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einschreibung.
2. Bereit und in der Lage, vor Beginn des Studienverfahrens eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen und zu datieren.
3. Erklärte Bereitschaft, für alle Studienbesuche verfügbar zu sein und während der gesamten Dauer der Studie alle Testverfahren einzuhalten, einschließlich der Einhaltung von Lebensstilüberlegungen.
4. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneinschreibung einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen.

5. Für Teilnehmer im gebärfähigen Alter*: Stimmen Sie der Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung bei heterosexuellem Geschlechtsverkehr für mindestens einen Monat vor der ersten Impfung und mindestens zwei Monate nach Erhalt des Provokationswirkstoffs oder der letzten Dosis des Studienprodukts zu, sofern keine Provokation vorliegt. Auch echte Abstinenz ist akzeptabel.

   • Das gebärfähige Potenzial eines Teilnehmers, dem bei der Geburt eine Frau zugewiesen wurde, ist definiert als nicht sterilisiert durch Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie, Salpingektomie, Hysterektomie oder erfolgreiche Essure(R)-Platzierung (dauerhafte, nicht-chirurgische, nicht-hormonelle Sterilisation) mit dokumentiertem radiologischen Bestätigungstest bei mindestens 90 Tage nach dem Eingriff und immer noch menstruierend oder <1 Jahr nach der letzten Menstruation, wenn Sie in den Wechseljahren sind.
   • Zu den akzeptablen Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung für Teilnehmer, denen bei der Geburt eine Frau zugewiesen wurde, gehören gleichgeschlechtliche Beziehungen, Abstinenz vom Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner, monogame Beziehung mit einem vasektomierten Partner, der vor der Einschreibung des Teilnehmers 180 Tage oder länger vasektomiert wurde, Barrieremethoden wie z Kondome oder Diaphragmen mit Spermizid, wirksame Intrauterinpessare, NuvaRing(R) und lizenzierte hormonelle Methoden wie Implantate, Injektionen oder orale Kontrazeptiva („die Pille“). Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
6. Body-Mass-Index (BMI) 19 bis weniger als 40 kg/m² beim Screening.
7. Bei guter Gesundheit. Wie durch Anamnese und körperliche Untersuchung ermittelt, um akute oder andauernde chronische medizinische Diagnosen/Beschwerden zu beurteilen, die seit mindestens 90 Tagen bestehen und die Beurteilung der Sicherheit der Teilnehmer und Interpretationen der wissenschaftlichen Ziele der Studie beeinträchtigen würden. Chronische medizinische Diagnosen/Beschwerden sollten in den letzten 60 Tagen stabil sein (keine Krankenhausaufenthalte, Notaufnahme oder dringende Behandlung wegen der Erkrankung oder Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff). Dies beinhaltet keine Änderung der chronischen verschreibungspflichtigen Medikamente, der Dosis oder der Häufigkeit infolge einer Verschlechterung der chronischen medizinischen Diagnose/des chronischen Gesundheitszustands in den 60 Tagen vor der Einschreibung. Jegliche Änderung der Verschreibung, die auf einen Wechsel des Gesundheitsdienstleisters, der Versicherungsgesellschaft usw. zurückzuführen ist oder aus finanziellen Gründen erfolgt und in derselben Medikamentenklasse liegt, gilt nicht als Abweichung von diesem Einschlusskriterium. Jegliche Änderung der verschreibungspflichtigen Medikamente aufgrund einer Verbesserung des Krankheitsverlaufs, wie vom Schulleiter oder Unterprüfer mit der Berechtigung zur Erstellung medizinischer Diagnosen festgestellt, wird nicht als Abweichung von diesem Einschlusskriterium angesehen. Teilnehmer können chronische Medikamente oder Medikamente nach Bedarf (prn) einnehmen, wenn sie nach Ansicht des PI des teilnehmenden Standorts oder eines entsprechenden Unterprüfers kein zusätzliches Risiko für die Sicherheit der Teilnehmer oder die Beurteilung der Reaktogenität und Immunogenität darstellen und nicht auf eine Verschlechterung hinweisen medizinische Diagnose/Zustand. Ebenso sind Medikamentenänderungen nach der Einschreibung und der Probeimpfung akzeptabel, sofern die Änderung nicht durch eine Verschlechterung des chronischen Gesundheitszustands ausgelöst wurde und kein zusätzliches Risiko für den Teilnehmer zu erwarten ist oder die Bewertung der Reaktionen auf die Probeimpfung beeinträchtigt wird.
8. Die Mundtemperatur beträgt zum Zeitpunkt der Einschreibung weniger als 38 Grad Celsius.
9. Herzfrequenz (HF) 60 bis einschließlich 100 Schläge pro Minute. Wenn die Ausgangsherzfrequenz des Teilnehmers zwischen 50 und 60 Schlägen pro Minute liegt und der Schulleiter oder Unterprüfer mit der Lizenz zur Erstellung medizinischer Diagnosen feststellt, dass dies klinisch nicht signifikant ist (z. B. wenn bekannt ist, dass sie Hochleistungssportler sind und keine damit verbundenen klinischen Symptome aufweisen). die Bradykardie haben und keine Anzeichen oder Symptome anderer Krankheiten haben, die Bradykardie verursachen), wird dies NICHT als unerwünschtes Ereignis 1. Grades betrachtet und der Teilnehmer ist trotzdem teilnahmeberechtigt.
10. Blutdruck (BP): systolischer Blutdruck >/= 90 bis </= 140 mm Hg; diastolischer Blutdruck >/=55 bis </=90 mmHg.
11. Muss zustimmen, ab der ersten Dosis des Studienprodukts bis mindestens 30 Tage nach Abschluss des stationären Teils der Studie oder bis zum letzten Tag der Verabreichung des Studienprodukts, sofern kein Einspruch erhoben wird, keine Blut- oder Plasmaspenden (außerhalb dieser Studie) zu tätigen.

Ausschlusskriterien:

1. Abnormales Stuhlmuster (weniger als 3 Stuhlgänge pro Woche oder mehr als 3 Stuhlgänge pro Tag) regelmäßig; Weicher oder flüssiger Stuhlgang, nicht nur gelegentlich.
2. Vorgeschichte einer mikrobiologisch bestätigten ETEC- oder Cholera-Infektion in den letzten 3 Jahren.
3. Symptome im Zusammenhang mit MSD bei gleichzeitiger Reise in Länder, in denen ETEC-Infektionen endemisch sind (siehe MOP-Abschnitt für eine Liste der endemischen Länder) innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung.
4. Impfung gegen, Einnahme oder berufsbedingter Umgang mit ETEC, Cholera oder E. coli-hitzelabilem Toxin innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung.
5. Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme ausschließt, weil sie die Sicherheit der Teilnehmer oder die Endpunktbewertung beeinträchtigen könnte.
6. Kann gesprochenes und geschriebenes Englisch nicht verstehen.
7. Der venöse Zugang wurde für die Aderlass-/Kanülierungsanforderungen der Studie als unzureichend erachtet.

8. Sie haben eine Krankheit oder einen medizinischen Zustand, der nach Ansicht des Schulleiters oder Unterprüfers, der für die Erstellung medizinischer Diagnosen zugelassen ist, eine Kontraindikation für die Teilnahme an der Studie darstellt. Dazu gehören:

   • Anamnese innerhalb der letzten 12 Monate mit entzündlicher Darmerkrankung (IBD) (einschließlich Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Colitis indeterminate oder Zöliakie), Reizdarmsyndrom (IBS) oder anderen aktiven unkontrollierten Magen-Darm-Störungen oder Erkrankungen, wie vom Prüfer beurteilt.
   • Innerhalb der letzten 12 Monate Symptome oder Hinweise auf eine aktive Gastritis oder eine schwere gastroösophageale Refluxkrankheit, die durch Medikamente, Magenoperationen oder Magensäure-übersekretorische Störungen (z. B. Zollinger-Ellison-Syndrom), Magen-Darm-Obstruktion, Ileus, Magenretention nicht gut kontrolliert werden kann, Darmperforation, toxische Kolitis, anhaltende infektiöse Gastroenteritis, anhaltender oder chronischer Durchfall unbekannter Ätiologie, Clostridium-difficile-Infektion.
9. Bekannte aktive neoplastische Erkrankung (kein Melanom, behandelt, Hautkrebs ist zulässig), eine Vorgeschichte einer hämatologischen Malignität oder eine Chemotherapie/Strahlentherapie (zytotoxisch) gegen Krebs innerhalb von 3 Jahren vor Studieneinschluss.
10. Positive serologische Ergebnisse für HIV-Ag/Ab-Kombination, HBsAg oder HCV-Ab.
11. Serum-IgA < 7 IE
12. Vorgeschichte einer Immunschwäche aufgrund angeborener oder erblicher Ursachen, einer Grunderkrankung oder einer Behandlung
13. Verfügen Sie über Screening-Labore, die einen Schweregrad über Grad 1 aufweisen. Werte unterhalb der unteren Normgrenze für Kreatinin, Bilirubin und/oder ALT sind für die Aufnahme in die Studie akzeptabel, da sie vom Schulleiter oder Unterprüfer mit der Berechtigung zur Erstellung medizinischer Diagnosen nicht als klinisch signifikant angesehen werden.
14. In den letzten 3 Jahren an einer ETEC-Challenge-Studie teilgenommen haben oder berichtet haben, dass sie gegen ETEC geimpft wurden.
15. Anwendung einer immunsuppressiven/immunmodulierenden Krankheitstherapie innerhalb eines Jahres nach der ersten Dosis des Studienimpfstoffs.
16. Planen Sie die Einnahme von Ig oder anderen Blutprodukten (mit Ausnahme von Rho-D-Ig) ab 90 Tagen vor der ersten Impfung bis 30 Tage nach Erhalt des Challenge-Mittels oder bis zum letzten Tag des Studienprodukts, wenn es nicht getestet wurde.

17. Erhielt innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt des Studienimpfstoffs systemische Antibiotika*.

    *Einschließlich Chinolone, Nitrofurantoin, Nalidixinsäure, Chloramphenicol, Chinin, Chloroquin, Primaquin.

18. Innerhalb von 24 Stunden nach Erhalt der Impfung verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente eingenommen haben, die Loperamid, Paracetamol, Aspirin, Ibuprofen oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel enthalten.

19. Planen Sie, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienimpfung und bis 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienimpfstoffs ein Prüfpräparat oder -produkt* zu erhalten.

    *Einschließlich Impfstoffe, Medikamente, Biologika, Geräte, Blutprodukte oder Medikamente, sofern diese nicht aus der Teilnahme an dieser Studie stammen.

20. Planen Sie, innerhalb von 30 Tagen vor oder nach jeder Impfung einen zugelassenen Lebendimpfstoff zu erhalten.
21. Planen Sie, innerhalb von 14 Tagen vor oder nach jeder Impfung einen zugelassenen, inaktivierten Impfstoff* zu erhalten: *Eine Ausnahme ist ein COVID- und/oder Grippeimpfstoff, der innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung erhalten werden kann und dennoch berechtigt ist.

22. Innerhalb von 14 Tagen vor der Impfung eine Behandlung mit oralen oder parenteralen* Kortikosteroiden beliebiger Dosierung über 5 oder mehr Tage oder hochdosierte** inhalative Kortikosteroide abgeschlossen haben.

    * Einschließlich intraartikulär

    **Hohe Dosis gemäß Richtlinie definiert; https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthma_qrg.pdf

23. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ciprofloxacin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol; Natriumbicarbonat; oder irgendwelche Bestandteile von Impfstoff, Placebo oder Testmaterial.
24. Sie haben in der Vergangenheit schwere Reaktionen nach vorheriger Impfung mit einem zugelassenen oder nicht zugelassenen Impfstoff.
25. Sie haben innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
26. Positives Urin-Toxikologie-Screening für Opiate
27. Sie wurden innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung wegen einer psychiatrischen Erkrankung, eines Selbstmordversuchs in der Vorgeschichte oder einer Unterbringung wegen Gefahr für sich selbst oder andere ins Krankenhaus eingeliefert.
28. Einnahme oder Einnahme von verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamenten zur Gewichtsreduktion 3 Monate vor der Einschreibung bis zum Abschluss der Challenge-Phase.
29. Planen Sie innerhalb von 7 Tagen nach der Entlassung aus der Provokationseinheit, entweder in einer Patientenversorgungseinrichtung, einer Kindertagesstätte oder als Lebensmittelhändler zu arbeiten.

30. Planen Sie in der Woche nach der Entlassung aus der stationären Provokationsstation täglichen Kontakt mit Personen mit möglicherweise erhöhter Anfälligkeit* für eine schwere ETEC-Infektion* ein.

    * Erhöhte Anfälligkeit für schwere ETEC-Infektionen, einschließlich; Immungeschwächte ältere Personen ab 70 Jahren, Personen mit Windeln, Personen mit Behinderungen, Kinder unter 2 Jahren, eine Frau, von der bekannt ist, dass sie schwanger ist oder stillt, oder Personen mit geschwächtem Immunsystem. Zu den bekannten täglichen Kontakten gehören Kontakte zu Hause, in der Schule, in der Kindertagesstätte, im Pflegeheim oder an ähnlichen Orten.

31. Anamnese eines verlängerten QT-Syndroms und/oder Torsade de pointes oder bei Patienten mit Risikofaktoren für ein QT-Syndrom, z. B. die derzeit Antiarrhythmika der Klasse IA oder III, trizyklische Antidepressiva oder Antipsychotika erhalten.
32. Derzeit ist ein Folatmangel oder ein Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel in der Vorgeschichte bekannt.