Účinnost a bezpečnost GZR18 každé 2 týdny oproti tirzepatidu a placebu u obézních účastníků nebo účastníků s nadváhou

Kritéria zahrnutí:

1. 18 až 75 let (oba včetně) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
2. Historie, kdy se nedaří zhubnout dostatečně na váze pomocí úpravy životního stylu/stravy.

BMI ≥30,0 kg/m2, popř

BMI ≥27,0 kg/m2 s alespoň 1 z následujících:

• Hypertenze: definovaná jako užívání léků snižujících krevní tlak (TK) nebo máte systolický krevní tlak (SBP) ≥130 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥80 mmHg při screeningu.
• Dyslipidémie: definovaná jako užívání léků na snížení lipidů nebo máte LDL ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) nebo triglyceridy ≥ 150 mg/dl (1,7 mmol/l) nebo lipoprotein s vysokou hustotou (HDL) < 40 mg/dl (1,0 mmol/l) u mužů nebo HDL <50 mg/dl (1,3 mmol/l) u žen při screeningu.
• Obstrukční spánková apnoe.

• Kardiovaskulární onemocnění: definováno jako např. ischemická kardiovaskulární choroba nebo srdeční selhání podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) třídy I až II.

  4. Podle názoru vyšetřovatele jsou dobře motivovaní, schopní a ochotní:

• Naučte se, jak si sami aplikovat IP injekci, jak je vyžadováno pro tento protokol (osoby se zrakovým postižením, které nejsou schopny injekce provádět, musí mít asistenci vidoucího jedince vyškoleného k aplikaci IP injekce; osoby s fyzickým omezením, které nejsou schopny provést injekci injekce musí mít asistenci jednotlivce vyškoleného k injekční aplikaci IP).
• Injekce IP (nebo dostat injekci od vyškoleného jednotlivce, pokud je zrakově postižený nebo s fyzickými omezeními).
• Po dobu trvání studie dodržujte studijní postupy, mimo jiné včetně rad ohledně životního stylu (např. změny stravy a plánu fyzické aktivity), vyplňte elektronický deník (eDiary) a vyplňte požadované dotazníky.
• Identifikujte biologické pohlaví pro stratifikaci studie. 5.Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu.

Vyloučení zdravotních stavů souvisejících s obezitou

1. Změna (zvýšení nebo snížení) tělesné hmotnosti > 5 kg během 3 měsíců před screeningem.
2. Předcházející nebo plánovaná chirurgická léčba obezity (s výjimkou liposukce nebo abdominoplastiky, pokud jsou prováděny > 1 rok před screeningem).

3. Máte nebo plánujete podstoupit endoskopickou a/nebo přístrojovou terapii obezity nebo jste si během posledních 6 měsíců před screeningem odstranili přístroj, včetně, ale bez omezení na:

   • Slizniční ablace
   • Embolizace žaludeční tepny
   • Intragastrický balónek
   • Duodenální-jejunální endoluminální vložka Související s diabetem
4. Anamnéza DM 1. typu nebo T2DM, anamnéza ketoacidózy nebo hyperosmolární stav/koma.

5. Alespoň 1 laboratorní hodnota naznačující diabetes během screeningu, včetně 1 nebo více HbA1c ≥ 6,5 % (48 mmol/mol), glykémie nalačno ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/L) nebo náhodné glukózy ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

   Jiné zdravotní stavy

6. Porucha funkce ledvin měřená jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2, vypočteno na základě spolupráce chronického onemocnění ledvin a epidemiologie (CKD-EPI), jak bylo stanoveno centrální laboratoří během screeningu.
7. Známá klinicky významná abnormalita vyprazdňování žaludku (např. těžká gastroparéza nebo obstrukce vývodu žaludku) nebo chronické užívání léků, které přímo ovlivňují GI motilitu.
8. Akutní nebo chronická pankreatitida v anamnéze. Účastník s anamnézou akutní pankreatitidy způsobené žlučovými kameny může být zařazen do studie, pokud má k vyřešení problému cholecystektomii.

9. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) mimo rozmezí 0,4 až 6,0 mIU/l při screeningu.

   Poznámka: Účastníci léčení hypotyreózy mohou být zahrnuti za předpokladu, že jejich substituční dávka hormonů štítné žlázy je stabilní po dobu alespoň 6 měsíců.

   Poznámka: Hodnoty TSH nad normálním rozmezím mohou u některých účastníků naznačovat subklinickou hypotyreózu. Pokud podle názoru zkoušejícího má účastník subklinickou hypotyreózu a může vyžadovat zahájení substituce hormonů štítné žlázy během studie, měl by být účastník ze studie vyloučen.

10. Obezita vyvolaná jinými endokrinologickými poruchami (např. Cushingovým syndromem) nebo diagnostikovanými monogenetickými nebo syndromickými formami obezity (např. deficit receptoru melanokortinu 4 nebo Prader-Williho syndrom).

11. Anamnéza významné aktivní nebo nestabilní velké depresivní poruchy (MDD) nebo jiné závažné psychiatrické poruchy (např. schizofrenie, bipolární porucha nebo jiná vážná náladová nebo úzkostná porucha) během posledních 2 let.

    Poznámka: Účastníci s MDD nebo generalizovanou úzkostnou poruchou, jejichž chorobný stav je považován za stabilní během posledních 2 let a očekává se, že podle názoru výzkumníka zůstane stabilní v průběhu studie, mohou být zváženi pro zařazení, pokud nejsou vyloučeni. léky.

12. Historie pokusu o sebevraždu.
13. Dotazník zdravotního stavu pacienta-9 (PHQ-9) skóre 15 nebo více při screeningu.

14. Na stupnici Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) před randomizací:

    • odpověď „ano“ na otázku 4 (aktivní sebevražedné myšlenky s určitým úmyslem jednat, bez konkrétního plánu) na část „sebevražedné myšlenky“ C-SSRS nebo
    • odpověď „ano“ na otázku 5 (aktivní sebevražedné myšlenky se specifickým plánem a záměrem) na část „sebevražedné myšlenky“ C-SSRS nebo
    • odpověď „ano“ na jakékoli chování související se sebevraždou (skutečný pokus, přerušený pokus, přerušený pokus, přípravný akt nebo chování) v části „sebevražedné chování“ C-SSRS a
    • k nápadu nebo chování došlo během posledního měsíce
15. Nekontrolovaná hypertenze (SBP ≥160 mmHg a/nebo DBP ≥100 mmHg). Pokud je účastník na antihypertenzní terapii, musí být dávky stabilní po dobu 30 dnů před screeningem. U účastníků s nekontrolovanou hypertenzí při screeningu může být zahájena nebo upravena antihypertenzní medikace. BP musí splňovat protokolové kritérium pro kontrolu hypertenze se stabilní léčbou po dobu nejméně 30 dnů před opakovaným screeningem.
16. Zvýšená klidová tepová frekvence > 100 tepů za minutu na začátku.

17. Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních stavů během 3 měsíců před screeningem:

    • Akutní infarkt myokardu
    • Cévní mozková příhoda (mrtvice)
    • Nestabilní angina pectoris
    • Hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání (CHF)

18. Probíhající nebo v anamnéze časté syndromy intermitentní nebo chronické tachyarytmie (např. fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie a syndrom polohové ortostatické tachykardie).

    Poznámka: Mohou být zahrnuti účastníci s anamnézou předčasných síňových kontrakcí nebo předčasných komorových kontrakcí.

19. NYHA funkční klasifikace III nebo IV CHF.
20. Elektrokardiogram (EKG), který vyšetřovatel považuje za indikátor aktivního srdečního onemocnění nebo s abnormalitami, které mohou interferovat s interpretací změn v intervalech EKG při screeningu.

21. Akutní nebo chronická hepatitida nebo známky a příznaky jakéhokoli jiného onemocnění jater, jiného onemocnění jater kromě nealkoholického ztučnění jater (NAFLD) (tj. účastníci s NAFLD jsou způsobilí k účasti), nebo kterékoli z následujících při screeningu:

    • alaninaminotransferáza (ALT) >3 × horní hranice normy (ULN)
    • alkalická fosfatáza (ALP) >1,5 × ULN
    • hladina celkového bilirubinu >1,5 × ULN (kromě případů známého Gilbertova syndromu)

22. Hladina kalcitoninu v séru:

    • 20 ng/l, pokud eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2
    • 35 ng/l, pokud eGFR ≤60 ml/min/1,73 m2
23. Rodinná nebo osobní anamnéza medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC) nebo syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 (MEN2).
24. Aktivní nebo neléčené malignity v anamnéze nebo jsou v remisi klinicky významné malignity (jiné než bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinomy děložního čípku nebo in situ karcinom prostaty) po dobu <5 let.
25. Jakýkoli jiný stav, který není uveden v této části (např. hypersenzitivita nebo intolerance), který je kontraindikací pro agonisty GLP-1R.
26. Anamnéza jakéhokoli jiného stavu (jako je známé zneužívání drog nebo alkoholu, diagnostikovaná porucha příjmu potravy nebo jiná psychiatrická porucha), která podle názoru zkoušejícího může účastníkovi bránit v následování a dokončení protokolu.
27. Spotřeba alkoholu >14 jednotek/týden u žen a >21 jednotek/týden u mužů.

28. Anamnéza užívání marihuany nebo produktů obsahujících tetrahydrokanabinol (THC) do 3 měsíců od zařazení nebo neochota zdržet se užívání marihuany nebo produktů obsahujících THC během studie.

    Poznámka: Pokud účastník užíval kanabidiolový olej během posledních 3 měsíců, ale souhlasí s tím, že se zdrží používání po dobu trvání studie, může být účastník zapsán.

29. Podstoupili transplantaci orgánu (transplantace rohovky [keratoplastika] jsou povoleny) nebo na transplantaci orgánu čekají.
30. Jakýkoli hematologický stav, který může interferovat s měřením HbA1c (např.
31. Darování krve ≥500 ml během předchozích 8 týdnů po screeningu nebo krevní transfuze nebo závažná ztráta krve během předchozích 3 měsíců nebo máte známou hemoglobinopatii, hemolytickou anémii, srpkovitou anémii nebo hodnotu hemoglobinu <11 g/dl ( muži) nebo <10 g/dl (ženy), nebo jakýkoli jiný stav, o kterém je známo, že interferuje s metodikou HbA1c.
32. Anamnéza atopie (závažné nebo mnohočetné alergické projevy) nebo klinicky významné vícečetné nebo závažné lékové alergie, intolerance na topické kortikosteroidy nebo závažné hypersenzitivní reakce po léčbě (včetně, ale bez omezení na erythema multiforme major, lineární dermatózy imunoglobulinu A, toxické epidermální nekrolýzy anafylaxe, angioedém nebo exfoliativní dermatitida).

33. Hladina triglyceridů v séru nalačno > 500 mg/dl při screeningu. Pokud je účastník na terapiích snižujících lipidy, dávky musí být stabilní po dobu 30 dnů před screeningem.

    Předcházející/souběžná terapie

34. Dostáváte nebo jste dostávali během 3 měsíců před screeningem chronickou (> 2 týdny) systémovou terapii glukokortikoidy (s výjimkou topických, intraokulárních, intranazálních, jednorázových intraartikulárních injekcí nebo inhalačních přípravků) nebo máte známky významné aktivní autoimunitní abnormality (např. lupus nebo revmatoidní artritida), která si vyžádala (během posledních 3 měsíců) nebo pravděpodobně bude vyžadovat, podle názoru zkoušejícího, souběžnou léčbu systémovou glukokortikoidy (s výjimkou topických, intraokulárních, intranazálních, intraartikulárních nebo inhalačních přípravků) v průběhu studie.

35. Podstupující léčbu nebo léčbu s anamnézou (během 3 měsíců před screeningem) léky, které mohou způsobit významný přírůstek hmotnosti, včetně, ale bez omezení, tricyklických antidepresiv, atypických antipsychotik a stabilizátorů nálady:

    Příklady:

    • imipramin
    • amitriptylin
    • mirtazapin
    • paroxetin
    • fenelzin
    • chlorpromazin
    • thioridazin
    • clozapin
    • olanzapin kyselina valproová a její deriváty
    • lithium Poznámka: Jsou povoleny selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jiné než paroxetin.

36. Užili jste do 3 měsíců před screeningem léky (na předpis nebo volně prodejné) nebo alternativní prostředky určené k podpoře hubnutí.

    Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na:

    • Saxenda® (liraglutid 3,0 mg) nebo jiné agonisty GLP-1R
    • Xenical®/Alli® (orlistat)
    • Meridia® (sibutramin)
    • Acutrim® (fenylpropanolamin)
    • Sanorex® (mazindol)
    • Adipex® nebo LomairaTM (fentermin)
    • QsymiaTM (kombinace fentermin/topiramát)
    • Contrave® (naltrexon/bupropion)
37. Použití metforminu nebo jiných léků snižujících hladinu glukózy, ať už jsou předepsány pro syndrom polycystických ovarií nebo prevenci diabetu, není povoleno.

38. Začněte s implantabilní nebo injekční antikoncepcí (jako je Depo Provera®) během 18 měsíců před screeningem.

    Zkušenosti z předchozí/souběžné klinické studie

39. Máte známé alergie na agonisty GLP-1R nebo GZR18.
40. V současné době jsou zařazeni do jakékoli jiné klinické studie zahrnující IP nebo jakýkoli jiný typ lékařského výzkumu, který není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií.
41. Během posledních 30 dnů se účastnili klinické studie a dostávali léčbu, ať už aktivní nebo placebo. Pokud studie zahrnovala IP, mělo uplynout 5 poločasů nebo 30 dní, podle toho, co je delší.

42. V minulosti jste dokončili nebo odstoupili z této studie nebo jakékoli jiné studie zkoumající GZR18 a dříve jste obdrželi GZR18.

    Další výluky

43. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které:

    • Jste těhotná nebo plánujete otěhotnět (nebo máte pozitivní těhotenský test při screeningu).
    • Kojíte/kojíte (včetně použití odsávačky mateřského mléka).
    • Nejsou ochotni zůstat abstinenti nebo používat přijatelnou antikoncepci