Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania GZR18 co 2 tygodnie w porównaniu z tyrzepatidem i placebo u osób otyłych lub z nadwagą

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie) w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
2. Historia niepowodzeń w utracie wystarczającej wagi w wyniku modyfikacji stylu życia/diety.

BMI ≥30,0 kg/m2 lub

BMI ≥27,0 kg/m2 i co najmniej 1 z poniższych:

• Nadciśnienie: definiowane jako przyjmowanie leków obniżających ciśnienie krwi (BP) lub skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥130 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥80 mmHg w badaniu przesiewowym.
• Dyslipidemia: definiowana jako przyjmowanie leków hipolipemizujących lub stężenie LDL ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub trójglicerydów ≥150 mg/dl (1,7 mmol/l) lub lipoprotein o dużej gęstości (HDL) <40 mg/dl (1,0 mmol/l) dla mężczyzn lub HDL <50 mg/dl (1,3 mmol/l) dla kobiet w badaniu przesiewowym.
• Obturacyjny bezdech senny.

• Choroba sercowo-naczyniowa: zdefiniowana jako np. choroba niedokrwienna układu krążenia lub niewydolność serca klasy I do II w klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).

  4. W opinii badacza są dobrze zmotywowani, zdolni i chętni do:

• Dowiedz się, jak samodzielnie wstrzykiwać IP zgodnie z wymaganiami niniejszego protokołu (osoby z wadą wzroku, które nie są w stanie wykonać zastrzyków, muszą korzystać z pomocy osoby widzącej przeszkolonej w zakresie wstrzykiwania IP; osoby z ograniczeniami fizycznymi, które nie są w stanie wykonać zastrzyków musi korzystać z pomocy osoby przeszkolonej w zakresie wstrzykiwania IP).
• Wstrzyknij IP (lub otrzymaj zastrzyk od przeszkolonej osoby, jeśli masz upośledzenie wzroku lub ograniczenia fizyczne).
• Przez cały czas trwania badania należy przestrzegać procedur badawczych, w tym między innymi porad dotyczących stylu życia (np. zmian w diecie i planie aktywności fizycznej), wypełnić dziennik elektroniczny (eDiary) i wypełnić wymagane kwestionariusze.
• Zidentyfikuj płeć biologiczną na potrzeby stratyfikacji badania. 5. Potrafi wyrazić podpisaną świadomą zgodę, która obejmuje przestrzeganie wymogów i ograniczeń wymienionych w ICF i niniejszym protokole.

Wykluczenie schorzeń związanych z otyłością

1. Zgłoszona przez pacjenta zmiana (wzrost lub spadek) masy ciała > 5 kg w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
2. Wcześniejsze lub planowane leczenie chirurgiczne otyłości (z wyłączeniem liposukcji lub plastyki brzucha, jeśli wykonano je > 1 rok przed badaniem przesiewowym).

3. Czy masz lub planujesz poddać się leczeniu otyłości endoskopowej i/lub opartej na urządzeniach lub czy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym usunięto urządzenie, w tym między innymi:

   • Ablacja błony śluzowej
   • Embolizacja tętnicy żołądkowej
   • Balon dożołądkowy
   • Wyściółka wewnątrznaczyniowa dwunastnicy i jelita czczego związana z cukrzycą
4. Historia typu 1 lub T2DM, kwasica ketonowa w wywiadzie lub stan/śpiączka hiperosmolarna.

5. Co najmniej 1 wynik badania laboratoryjnego sugerujący cukrzycę podczas badania przesiewowego, w tym 1 lub więcej HbA1c ≥6,5% (48 mmol/mol), stężenie glukozy w surowicy na czczo ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l) lub przypadkowa glukoza ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l).

   Inne schorzenia

6. Zaburzenia czynności nerek mierzone jako szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2, obliczone w ramach współpracy na rzecz epidemiologii przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI), zgodnie z ustaleniami laboratorium centralnego podczas badań przesiewowych.
7. Znane klinicznie istotne zaburzenia opróżniania żołądka (np. ciężka gastropareza lub niedrożność wylotu żołądka) lub przewlekle przyjmują leki bezpośrednio wpływające na motorykę przewodu pokarmowego.
8. Historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki. Uczestnik, u którego w przeszłości występowało ostre zapalenie trzustki spowodowane kamicą żółciową, może zostać włączony do badania, jeśli w celu rozwiązania problemu zostanie poddany cholecystektomii.

9. Hormon tyreotropowy (TSH) podczas badania przesiewowego poza zakresem od 0,4 do 6,0 mIU/l.

   Uwaga: Do badania można włączyć uczestników leczonych z powodu niedoczynności tarczycy, pod warunkiem że ich dawka zastępcza hormonu tarczycy utrzymuje się na stałym poziomie przez co najmniej 6 miesięcy.

   Uwaga: Wartości TSH powyżej normy mogą u niektórych pacjentów sugerować subkliniczną niedoczynność tarczycy. Jeżeli w opinii badacza uczestnik cierpi na subkliniczną niedoczynność tarczycy i może wymagać rozpoczęcia zastępczej terapii hormonami tarczycy w trakcie badania, uczestnik powinien zostać wykluczony z badania.

10. Otyłość spowodowana innymi zaburzeniami endokrynologicznymi (np. zespołem Cushinga) lub zdiagnozowaną monogenetyczną lub syndromiczną postacią otyłości (np. niedobór receptora melanokortyny 4 lub zespół Pradera-Williego).

11. Historia znaczącej, czynnej lub niestabilnej dużej depresji (MDD) lub innego ciężkiego zaburzenia psychicznego (np. schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej lub innego poważnego zaburzenia nastroju lub lęku) w ciągu ostatnich 2 lat.

    Uwaga: Uczestnicy cierpiący na MDD lub uogólnione zaburzenie lękowe, których stan chorobowy uznawany jest za stabilny przez ostatnie 2 lata i według badacza oczekuje się, że pozostanie stabilny przez cały czas trwania badania, mogą zostać uwzględnieni w badaniu, jeśli nie znajdują się na liście wykluczonych. leki.

12. Historia próby samobójczej.
13. Wynik w kwestionariuszu zdrowia pacjenta-9 (PHQ-9) wynoszący 15 lub więcej podczas badania przesiewowego.

14. W skali oceny ciężkości samobójstw Columbia (C-SSRS) przed randomizacją:

    • odpowiedź „tak” na pytanie 4 (aktywne myśli samobójcze z pewnym zamiarem działania, bez konkretnego planu) w odniesieniu do części C-SSRS dotyczącej „myśli samobójczych” lub
    • odpowiedź „tak” na pytanie 5 (aktywne myśli samobójcze z konkretnym planem i intencją) w odniesieniu do części C-SSRS dotyczącej „myśli samobójczych” lub
    • odpowiedź „tak” na którekolwiek zachowanie związane z samobójstwem (faktyczna próba, przerwana próba, przerwana próba, czynność przygotowawcza lub zachowanie) w części C-SSRS dotyczącej „zachowań samobójczych” oraz
    • ta myśl lub zachowanie miało miejsce w ciągu ostatniego miesiąca
15. Niekontrolowane nadciśnienie (SBP ≥160 mmHg i/lub DBP ≥100 mmHg). Jeśli uczestnik przyjmuje leki przeciwnadciśnieniowe, dawki muszą być stabilne przez 30 dni przed badaniem przesiewowym. W przypadku uczestników z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym w czasie badania przesiewowego można rozpocząć lub dostosować leczenie przeciwnadciśnieniowe. Ciśnienie krwi musi spełniać kryteria protokołu dotyczące kontroli nadciśnienia przy stabilnym leczeniu przez co najmniej 30 dni przed ponownym badaniem przesiewowym.
16. Podwyższone tętno spoczynkowe > 100 uderzeń na minutę na początku badania.

17. Którekolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym:

    • Ostry zawał mięśnia sercowego
    • Udar mózgu (udar)
    • Niestabilna dławica piersiowa
    • Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca (CHF)

18. Występujące lub występujące w przeszłości częste, przerywane lub przewlekłe zespoły tachyarytmii (np. migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i zespół pozycyjnego częstoskurczu ortostatycznego).

    Uwaga: Do badania można włączyć uczestników, u których w przeszłości występowały przedwczesne skurcze przedsionków lub przedwczesnych skurczów komór.

19. Klasyfikacja funkcjonalna NYHA III lub IV CHF.
20. Elektrokardiogram (EKG), uznany przez badacza za wskazujący na aktywną chorobę serca lub nieprawidłowości, które mogą zakłócać interpretację zmian w odstępach EKG podczas badania przesiewowego.

21. Ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby lub oznaki i objawy jakiejkolwiek innej choroby wątroby, innej choroby wątroby z wyjątkiem niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) (tj. uczestnicy z NAFLD kwalifikują się do udziału w badaniu przesiewowym) lub którekolwiek z poniższych schorzeń:

    • aminotransferaza alaninowa (ALT) >3 × górna granica normy (GGN)
    • fosfataza alkaliczna (ALP) >1,5 × GGN
    • poziom bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN (z wyjątkiem przypadków znanego zespołu Gilberta)

22. Poziom kalcytoniny w surowicy:

    • 20 ng/l, jeśli eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2
    • 35 ng/l, jeśli eGFR ≤60 ml/min/1,73 m2
23. Historia rodzinna lub osobista raka rdzeniastego tarczycy (MTC) lub zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN2).
24. Aktywny lub nieleczony nowotwór złośliwy w wywiadzie lub remisja klinicznie istotnego nowotworu złośliwego (innego niż rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ lub rak prostaty in situ) trwająca krócej niż 5 lat.
25. Każdy inny stan niewymieniony w tym punkcie (np. nadwrażliwość lub nietolerancja), który jest przeciwwskazaniem do stosowania agonistów GLP-1R.
26. Historia wszelkich innych schorzeń (takich jak znane nadużywanie narkotyków lub alkoholu, zdiagnozowane zaburzenie odżywiania lub inne zaburzenie psychiczne), które w opinii badacza mogą uniemożliwić uczestnikowi przestrzeganie i wypełnienie protokołu.
27. Spożycie alkoholu >14 jednostek/tydzień dla kobiet i >21 jednostek/tydzień dla mężczyzn.

28. Historia używania marihuany lub produktów zawierających tetrahydrokannabinol (THC) w ciągu 3 miesięcy od włączenia się do badania lub niechęć do powstrzymania się od używania marihuany lub produktów zawierających THC w trakcie badania.

    Uwaga: Jeśli uczestnik stosował olej kanabidiolowy w ciągu ostatnich 3 miesięcy, ale zgodzi się powstrzymać od jego stosowania na czas trwania badania, uczestnik może zostać zapisany.

29. Miałeś przeszczepiony narząd (dopuszczalne są przeszczepy rogówki [keratoplastyka]) lub oczekujesz na przeszczep narządu.
30. Wszelkie schorzenia hematologiczne, które mogą zakłócać pomiary HbA1c (np.
31. Oddanie krwi w ilości ≥500 ml w ciągu ostatnich 8 tygodni od badania przesiewowego lub transfuzja krwi lub znaczna utrata krwi w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub stwierdzona hemoglobinopatia, anemia hemolityczna, anemia sierpowatokrwinkowa lub poziom hemoglobiny <11 g/dl ( mężczyźni) lub <10 g/dl (kobiety) lub jakikolwiek inny stan, o którym wiadomo, że zakłóca metodologię HbA1c.
32. Atopia (ciężkie lub mnogie objawy alergiczne) w wywiadzie lub klinicznie istotne wielokrotne lub ciężkie alergie na leki, nietolerancja miejscowych kortykosteroidów lub ciężkie reakcje nadwrażliwości po leczeniu (w tym między innymi rumień wielopostaciowy, dermatoza liniowa immunoglobuliny A, toksyczna martwica naskórka) , anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy lub złuszczające zapalenie skóry).

33. Poziom trójglicerydów w surowicy na czczo > 500 mg/dl w badaniu przesiewowym. Jeśli uczestnik stosuje terapię hipolipemizującą, dawki muszą być stabilne przez 30 dni przed badaniem przesiewowym.

    Terapia wcześniejsza/jednoczesna

34. Czy otrzymują lub otrzymywali w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym przewlekłą (> 2 tygodnie) ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami (z wyłączeniem miejscowych, dogałkowych, donosowych, pojedynczych wstrzyknięć dostawowych lub preparatów wziewnych) lub mają dowody na znaczącą, aktywną nieprawidłowości autoimmunologiczną (np. toczeń lub reumatoidalne zapalenie stawów), który wymagał (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) lub prawdopodobnie będzie wymagał, w opinii badacza, jednoczesnego leczenia systemowego glikokortykosteroidy (z wyjątkiem preparatów stosowanych miejscowo, wewnątrzgałkowo, donosowo, dostawowo lub wziewnie) w trakcie badania.

35. Pacjenci leczeni lub przyjmowani w przeszłości (w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym) lekami, które mogą powodować znaczny przyrost masy ciała, w tym między innymi trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi i stabilizatorami nastroju:

    Przykłady:

    • imipramina
    • amitryptylina
    • mirtazapina
    • paroksetyna
    • fenelzyna
    • chlorpromazyna
    • tiorydazyna
    • klozapina
    • Kwas walproinowy olanzapiny i jego pochodne
    • lit Uwaga: Dozwolone są selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny inne niż paroksetyna.

36. Przyjmowano w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym leki (przepisane na receptę lub dostępne bez recepty) lub alternatywne środki mające na celu wspomaganie utraty wagi.

    Przykłady obejmują między innymi:

    • Saxenda® (liraglutyd 3,0 mg) lub inni agoniści GLP-1R
    • Xenical®/Alli® (orlistat)
    • Meridia® (sibutramina)
    • Acutrim® (fenylopropanoloamina)
    • Sanorex® (mazindol)
    • Adipex® lub LomairaTM (fentermina)
    • QsymiaTM (połączenie fenterminy i topiramatu)
    • Contrave® (naltrekson/bupropion)
37. Niedozwolone jest stosowanie metforminy lub innych leków hipoglikemizujących, przepisywanych w leczeniu zespołu policystycznych jajników lub zapobiegania cukrzycy.

38. Rozpoczęły wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne (takie jak Depo Provera®) w ciągu 18 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

    Wcześniejsze/równoczesne doświadczenie w badaniach klinicznych

39. Znane alergie na agonistów GLP-1R lub GZR18.
40. Są obecnie zapisani do innego badania klinicznego obejmującego IP lub innego rodzaju badania medyczne, które uznano za niezgodne naukowo lub medycznie z tym badaniem.
41. W ciągu ostatnich 30 dni brał udział w badaniu klinicznym i otrzymywał leczenie, aktywne lub placebo. Jeżeli badanie obejmowało IP, powinno upłynąć 5 okresów półtrwania lub 30 dni, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

42. Ukończyli wcześniej lub wycofali się z tego badania lub jakiegokolwiek innego badania dotyczącego GZR18 i otrzymali wcześniej GZR18.

    Inne wyłączenia

43. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które:

    • Jesteś w ciąży lub zamierzasz zajść w ciążę (lub masz pozytywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego).
    • Czy karmisz piersią/karmisz piersią (w tym korzystasz z laktatora).
    • Nie chcą zachować abstynencji ani stosować dopuszczalnej kontroli urodzeń