Eficácia e segurança de GZR18 a cada 2 semanas versus tirzepatida e placebo em participantes obesos ou com sobrepeso

Critérios de inclusão:

1. 18 a 75 anos de idade (ambos inclusive) no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
2. História de não conseguir perder peso suficiente com modificações no estilo de vida/dieta.

IMC ≥30,0 kg/m2, ou

IMC ≥27,0 kg/m2 com pelo menos 1 dos seguintes:

• Hipertensão: definida como tomar medicação para baixar a pressão arterial (PA) ou ter pressão arterial sistólica (PAS) ≥130 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥80 mmHg na triagem.
• Dislipidemia: definida como uso de medicação hipolipemiante ou LDL ≥160 mg/dL (4,1 mmol/L) ou triglicerídeos ≥150 mg/dL (1,7 mmol/L) ou lipoproteína de alta densidade (HDL) <40 mg/dL (1,0 mmol/L) para homens ou HDL <50 mg/dL (1,3 mmol/L) para mulheres na triagem.
• Apnéia obstrutiva do sono.

• Doença cardiovascular: definida como tendo, por exemplo, doença cardiovascular isquêmica ou insuficiência cardíaca de Classe I a II da Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA).

  4. Na opinião do investigador, estão bem motivados, capazes e dispostos a:

• Aprenda como autoinjetar o IP conforme exigido para este protocolo (pessoas com deficiência visual que não são capazes de aplicar as injeções devem ter a assistência de uma pessoa com visão treinada para injetar o IP; pessoas com limitações físicas que não são capazes de realizar o IP injeções devem ter o auxílio de pessoa treinada para injetar o IP).
• Injete o IP (ou receba uma injeção de um indivíduo treinado se tiver deficiência visual ou limitações físicas).
• Siga os procedimentos do estudo durante a duração do estudo, incluindo, entre outros, conselhos sobre estilo de vida (por exemplo, mudanças na dieta e plano de atividade física), preencha o diário eletrônico (eDiary) e preencha os questionários necessários.
• Identificar o sexo biológico para estratificação do estudo. 5.Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listadas na CIF e neste protocolo.

Condições médicas de exclusão relacionadas à obesidade

1. Uma alteração autorreferida (aumento ou diminuição) no peso corporal >5 kg nos 3 meses anteriores à triagem.
2. Tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade (excluindo lipoaspiração ou abdominoplastia, se realizada >1 ano antes da triagem).

3. Tem ou planeja fazer terapia endoscópica e/ou baseada em dispositivo para obesidade ou teve remoção do dispositivo nos últimos 6 meses antes da triagem, incluindo, mas não se limitando a:

   • Ablação da mucosa
   • Embolização da artéria gástrica
   • Balão intragástrico
   • Forro endoluminal duodeno-jejunal relacionado ao diabetes
4. História de DM tipo 1 ou DM2, história de cetoacidose ou estado hiperosmolar/coma.

5. Pelo menos 1 valor laboratorial sugestivo de diabetes durante a triagem, incluindo 1 ou mais de HbA1c ≥6,5% (48 mmol/mol), glicemia sérica em jejum ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L) ou glicose aleatória ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L).

   Outras condições médicas

6. Insuficiência renal medida como taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <60 mL/min/1,73 m2, calculado pela colaboração epidemiológica de doença renal crônica (CKD-EPI), conforme determinado pelo laboratório central durante a triagem.
7. Anormalidade de esvaziamento gástrico clinicamente significativa conhecida (por exemplo, gastroparesia grave ou obstrução da saída gástrica) ou uso crônico de medicamentos que afetam diretamente a motilidade GI.
8. História de pancreatite aguda ou crônica. Um participante com histórico de pancreatite aguda causada por cálculos biliares pode ser incluído no estudo se o participante fizer uma colecistectomia para resolver o problema.

9. Hormônio estimulador da tireoide (TSH) fora da faixa de 0,4 a 6,0 mUI/L na triagem.

   Nota: Os participantes que recebem tratamento para hipotireoidismo podem ser incluídos, desde que a dose de reposição do hormônio tireoidiano esteja estável por pelo menos 6 meses.

   Nota: Valores de TSH acima da normalidade podem, em alguns participantes, sugerir hipotireoidismo subclínico. Se, na opinião do investigador, o participante tiver hipotireoidismo subclínico e puder necessitar do início da reposição hormonal da tireoide durante o estudo, o participante deverá ser excluído do estudo.

10. Obesidade induzida por outros distúrbios endocrinológicos (por exemplo, síndrome de Cushing) ou formas monogenéticas ou sindrômicas diagnosticadas de obesidade (por exemplo, deficiência do receptor de melanocortina 4 ou síndrome de Prader-Willi).

11. História de transtorno depressivo maior (TDM) ativo ou instável significativo ou outro transtorno psiquiátrico grave (por exemplo, esquizofrenia, transtorno bipolar ou outro transtorno grave de humor ou ansiedade) nos últimos 2 anos.

    Nota: Participantes com TDM ou transtorno de ansiedade generalizada cujo estado de doença é considerado estável nos últimos 2 anos e espera-se que permaneça estável ao longo do estudo, na opinião do investigador, podem ser considerados para inclusão se não forem excluídos medicamentos.

12. Uma história de tentativa de suicídio.
13. Pontuação do questionário de saúde do paciente-9 (PHQ-9) de 15 ou mais na triagem.

14. Na Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS) antes da randomização:

    • uma resposta "sim" à pergunta 4 (ideação suicida ativa com alguma intenção de agir, sem plano específico) na parte "ideação suicida" do C-SSRS ou
    • uma resposta "sim" à pergunta 5 (ideação suicida ativa com plano e intenção específicos) na parte "ideação suicida" do C-SSRS ou
    • uma resposta "sim" a qualquer um dos comportamentos relacionados ao suicídio (tentativa real, tentativa interrompida, tentativa abortada, ato preparatório ou comportamento) na parte "comportamento suicida" do C-SSRS e
    • a ideação ou comportamento ocorreu no último mês
15. Hipertensão não controlada (PAS ≥160 mmHg e/ou PAD ≥100 mmHg). Se um participante estiver em terapia anti-hipertensiva, as doses devem ser estáveis ​​por 30 dias antes da triagem. Para participantes com hipertensão não controlada na triagem, a medicação anti-hipertensiva pode ser iniciada ou ajustada. A PA deve atender ao critério do protocolo para controle da hipertensão com tratamento estável por pelo menos 30 dias antes da nova triagem.
16. Uma frequência de pulso elevada em repouso >100 bpm no início do estudo.

17. Qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos 3 meses anteriores à triagem:

    • Infarto agudo do miocárdio
    • Acidente vascular cerebral (AVC)
    • Angina instável
    • Hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

18. Síndromes de taquiarritmia crônica ou intermitente frequente ou em andamento (por exemplo, fibrilação atrial, taquicardia supraventricular e síndrome de taquicardia ortostática posicional).

    Nota: Podem ser incluídos participantes com histórico de contrações atriais prematuras ou contrações ventriculares prematuras.

19. Classificação funcional NYHA III ou IV ICC.
20. Um eletrocardiograma (ECG) considerado pelo investigador indicativo de doença cardíaca ativa ou com anormalidades que podem interferir na interpretação das alterações nos intervalos do ECG na triagem.

21. Hepatite aguda ou crônica, ou sinais e sintomas de qualquer outra doença hepática, outra doença hepática, exceto doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) (ou seja, participantes com DHGNA são elegíveis para participação), ou qualquer um dos seguintes na triagem:

    • alanina aminotransferase (ALT) >3 × o limite superior do normal (LSN)
    • fosfatase alcalina (ALP) >1,5 × LSN
    • nível de bilirrubina total >1,5 × LSN (exceto para casos de síndrome de Gilbert conhecida)

22. Nível sérico de calcitonina de:

    • 20 ng/L, se TFGe ≥60 mL/min/1,73 m2
    • 35 ng/L, se TFGe ≤60 mL/min/1,73 m2
23. História familiar ou pessoal de carcinoma medular de tireoide (CMT) ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2).
24. História de uma malignidade ativa ou não tratada ou em remissão de uma malignidade clinicamente significativa (exceto câncer de pele de células basais ou escamosas, carcinomas in situ do colo do útero ou câncer de próstata in situ) por <5 anos.
25. Qualquer outra condição não listada nesta seção (por exemplo, hipersensibilidade ou intolerância) que seja uma contraindicação aos agonistas do GLP-1R.
26. História de qualquer outra condição (como abuso conhecido de drogas ou álcool, transtorno alimentar diagnosticado ou outro transtorno psiquiátrico) que, na opinião do investigador, possa impedir o participante de seguir e completar o protocolo.
27. Consumo de álcool >14 unidades/semana para mulheres e >21 unidades/semana para homens.

28. Um histórico de uso de maconha ou produtos contendo tetrahidrocanabinol (THC) dentro de 3 meses após a inscrição ou relutância em se abster do uso de maconha ou produtos contendo THC durante o estudo.

    Nota: Se um participante usou óleo de canabidiol durante os últimos 3 meses, mas concorda em abster-se do uso durante o estudo, o participante pode ser inscrito.

29. Tiveram um transplante de órgão (transplantes de córnea [ceratoplastia] são permitidos) ou estão aguardando um transplante de órgão.
30. Qualquer condição hematológica que possa interferir nas medições de HbA1c (por exemplo,
31. Uma doação de sangue ≥500 mL nas últimas 8 semanas de triagem ou uma transfusão de sangue ou perda grave de sangue nos 3 meses anteriores, ou ter hemoglobinopatia conhecida, anemia hemolítica, anemia falciforme ou um valor de hemoglobina <11 g/dL ( homens) ou <10 g/dL (mulheres), ou qualquer outra condição conhecida por interferir na metodologia de HbA1c.
32. História de atopia (manifestações alérgicas graves ou múltiplas) ou alergias medicamentosas múltiplas ou graves clinicamente significativas, intolerância a corticosteróides tópicos ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, entre outras, eritema multiforme maior, dermatose linear por imunoglobulina A, necrólise epidérmica tóxica , anafilaxia, angioedema ou dermatite esfoliativa).

33. Nível sérico de triglicerídeos em jejum >500 mg/dL na triagem. Se um participante estiver em terapia hipolipemiante, as doses devem ser estáveis ​​por 30 dias antes da triagem.

    Terapia Prévia/Concomitante

34. Estão recebendo ou receberam nos 3 meses anteriores à triagem terapia glicocorticóide sistêmica crônica (> 2 semanas) (excluindo preparações tópicas, intraoculares, intranasais, injeção intra-articular única ou inaladas) ou têm evidência de uma anormalidade autoimune ativa significativa (por exemplo, lúpus). ou artrite reumatóide) que exigiu (nos últimos 3 meses) ou provavelmente exigirá, na opinião do investigador, tratamento concomitante com glicocorticóides sistêmicos (excluindo tópicos, preparações intraoculares, intranasais, intraarticulares ou inaladas) durante o curso do estudo.

35. Receber tratamento ou ter histórico de tratamento com (dentro de 3 meses antes da triagem) medicamentos que podem causar ganho de peso significativo, incluindo, entre outros, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos atípicos e estabilizadores de humor:

    Exemplos:

    • imipramina
    • amitriptilina
    • mirtazapina
    • paroxetina
    • fenelzina
    • clorpromazina
    • tioridazina
    • clozapina
    • ácido olanzapina valpróico e seus derivados
    • lítio Nota: Inibidores seletivos da recaptação de serotonina, exceto a paroxetina, são permitidos.

36. Ter tomado dentro de 3 meses antes da triagem medicamentos (prescritos ou de venda livre) ou remédios alternativos destinados a promover a perda de peso.

    Os exemplos incluem, mas não estão limitados a:

    • Saxenda® (liraglutida 3,0 mg) ou outros agonistas do GLP-1R
    • Xenical®/Alli® (orlistato)
    • Meridia® (sibutramina)
    • Acutrim® (fenilpropanolamina)
    • Sanorex® (mazindol)
    • Adipex® ou LomairaTM (fentermina)
    • QsymiaTM (combinação fentermina/topiramato)
    • Contrave® (naltrexona/bupropiona)
37. Não é permitido o uso de metformina ou qualquer outro medicamento para baixar a glicose, seja prescrito para síndrome do ovário policístico ou prevenção de diabetes.

38. Ter iniciado contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​(como Depo Provera®) nos 18 meses anteriores à triagem.

    Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos

39. Ter alergias conhecidas a agonistas de GLP-1R ou GZR18.
40. Estão atualmente inscritos em qualquer outro estudo clínico envolvendo um IP ou qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou clinicamente com este estudo.
41. Nos últimos 30 dias, participou num estudo clínico e recebeu tratamento, seja ativo ou placebo. Se o estudo envolvesse um IP, deveriam ter passado 5 meias-vidas ou 30 dias, o que for mais longo.

42. Ter concluído ou retirado anteriormente deste estudo ou de qualquer outro estudo que investigasse GZR18 e ter recebido GZR18 anteriormente.

    Outras exclusões

43. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que:

    • Estão grávidas ou pretendem engravidar (ou têm um teste de gravidez positivo no rastreio).
    • Estão amamentando/amamentando (incluindo o uso de bomba tira leite).
    • Não estão dispostos a permanecer abstinentes ou usar métodos anticoncepcionais aceitáveis