Eficacia y seguridad de GZR18 cada 2 semanas frente a tirzepatida y placebo en participantes obesos o con sobrepeso

Criterios de inclusión:

1. 18 a 75 años de edad (ambos inclusive) al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).
2. Historial de no haber logrado perder suficiente peso con modificaciones en el estilo de vida/dieta.

IMC ≥30,0 kg/m2, o

IMC ≥27,0 kg/m2 con al menos 1 de los siguientes:

• Hipertensión: definida como tomar medicamentos para reducir la presión arterial (PA) o tener una presión arterial sistólica (PAS) de ≥130 mmHg o una presión arterial diastólica (PAD) de ≥80 mmHg en el momento de la selección.
• Dislipidemia: definida como tomar medicamentos hipolipemiantes o tener LDL ≥160 mg/dL (4,1 mmol/L) o triglicéridos ≥150 mg/dL (1,7 mmol/L), o lipoproteínas de alta densidad (HDL) <40 mg/dL. (1,0 mmol/L) para hombres o HDL <50 mg/dL (1,3 mmol/L) para mujeres en el momento de la selección.
• Apnea obstructiva del sueño.

• Enfermedad cardiovascular: definida como tener, por ejemplo, enfermedad cardiovascular isquémica o insuficiencia cardíaca de Clase I a II de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).

  4. En opinión del investigador, están bien motivados, son capaces y están dispuestos a:

• Aprenda a autoinyectarse el IP según lo exige este protocolo (las personas con discapacidad visual que no puedan realizar las inyecciones deben contar con la asistencia de una persona vidente capacitada para inyectar el IP; las personas con limitaciones físicas que no puedan realizar las inyecciones las inyecciones deben contar con la asistencia de una persona capacitada para inyectar el IP).
• Inyecte el IP (o reciba una inyección de una persona capacitada si tiene discapacidad visual o limitaciones físicas).
• Siga los procedimientos del estudio durante la duración del estudio, incluidos, entre otros, consejos sobre el estilo de vida (p. ej., cambios en la dieta y plan de actividad física), complete el diario electrónico (eDiary) y complete los cuestionarios requeridos.
• Identificar el sexo biológico para la estratificación del estudio. 5.Capaz de otorgar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la FIC y en este protocolo.

Exclusión de condiciones médicas relacionadas con la obesidad

1. Un cambio autoinformado (aumento o disminución) en el peso corporal >5 kg dentro de los 3 meses previos a la evaluación.
2. Tratamiento quirúrgico previo o planificado para la obesidad (excluyendo liposucción o abdominoplastia, si se realiza >1 año antes de la selección).

3. Tiene o planea recibir terapia endoscópica y/o basada en dispositivos para la obesidad o le han retirado el dispositivo dentro de los últimos 6 meses antes de la evaluación, que incluye, entre otros:

   • ablación de mucosas
   • Embolización de la arteria gástrica
   • Balón intragástrico
   • Revestimiento endoluminal duodenal-yeyunal relacionado con la diabetes
4. Antecedentes de DM tipo 1 o T2, antecedentes de cetoacidosis o estado hiperosmolar/coma.

5. Al menos 1 valor de laboratorio sugestivo de diabetes durante la detección, incluido 1 o más de HbA1c ≥6,5 % (48 mmol/mol), glucosa sérica en ayunas ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L) o glucosa aleatoria ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L).

   Otras condiciones médicas

6. Insuficiencia renal medida como tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min/1,73 m2, calculado por la colaboración entre epidemiología y enfermedad renal crónica (CKD-EPI) según lo determinado por el laboratorio central durante el cribado.
7. Anormalidad conocida clínicamente significativa del vaciamiento gástrico (p. ej., gastroparesia grave u obstrucción de la salida gástrica) o toma crónicamente medicamentos que afectan directamente la motilidad gastrointestinal.
8. Historia de pancreatitis aguda o crónica. Un participante con antecedentes de pancreatitis aguda causada por cálculos biliares puede incluirse en el estudio si el participante se somete a una colecistectomía para resolver el problema.

9. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) fuera del rango de 0,4 a 6,0 mUI/L en el momento de la selección.

   Nota: Se pueden incluir participantes que reciben tratamiento para el hipotiroidismo, siempre que su dosis de reemplazo de hormona tiroidea se haya mantenido estable durante al menos 6 meses.

   Nota: Los valores de TSH por encima del rango normal pueden, en algunos participantes, sugerir hipotiroidismo subclínico. Si, en opinión del investigador, el participante tiene hipotiroidismo subclínico y puede requerir el inicio de un reemplazo de hormona tiroidea durante el estudio, el participante debe ser excluido del estudio.

10. Obesidad inducida por otros trastornos endocrinológicos (p. ej., síndrome de Cushing) o formas monogenéticas o sindrómicas de obesidad diagnosticadas (p. ej., deficiencia del receptor de melanocortina 4 o síndrome de Prader-Willi).

11. Antecedentes de trastorno depresivo mayor (TDM) activo o inestable significativo u otro trastorno psiquiátrico grave (p. ej., esquizofrenia, trastorno bipolar u otro trastorno grave del estado de ánimo o de ansiedad) en los últimos 2 años.

    Nota: Los participantes con TDM o trastorno de ansiedad generalizada cuyo estado de enfermedad se considere estable durante los últimos 2 años y se espera que permanezca estable durante el transcurso del estudio, en opinión del investigador, pueden ser considerados para su inclusión si no están excluidos. medicamentos.

12. Una historia de intento de suicidio.
13. Puntuación del cuestionario de salud del paciente-9 (PHQ-9) de 15 o más en el momento de la selección.

14. En la Escala de Clasificación de Gravedad del Suicidio de Columbia (C-SSRS) antes de la aleatorización:

    • una respuesta "sí" a la Pregunta 4 (ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin un plan específico) en la parte "ideación suicida" del C-SSRS o
    • una respuesta "sí" a la Pregunta 5 (ideación suicida activa con plan e intención específicos) en la parte "ideación suicida" del C-SSRS o
    • una respuesta "sí" a cualquiera de las conductas relacionadas con el suicidio (intento real, intento interrumpido, intento abortado, acto o conducta preparatoria) en la parte de "comportamiento suicida" del C-SSRS y
    • la ideación o comportamiento ocurrió dentro del último mes
15. Hipertensión no controlada (PAS ≥160 mmHg y/o PAD ≥100 mmHg). Si un participante está recibiendo terapias antihipertensivas, las dosis deben permanecer estables durante 30 días antes de la evaluación. Para los participantes con hipertensión no controlada en el momento de la selección, se puede iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva. La PA debe cumplir con el criterio del protocolo para el control de la hipertensión con tratamiento estable durante al menos 30 días antes de volver a realizar la evaluación.
16. Una frecuencia de pulso en reposo elevada >100 lpm al inicio del estudio.

17. Cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares dentro de los 3 meses previos a la evaluación:

    • Infarto agudo de miocardio
    • Accidente cerebrovascular (ictus)
    • angina inestable
    • Hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)

18. Síndromes de taquiarritmia crónica o intermitente frecuente o en curso (p. ej., fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y síndrome de taquicardia ortostática posicional).

    Nota: Se pueden incluir participantes con antecedentes de contracciones auriculares prematuras o contracciones ventriculares prematuras.

19. Clasificación funcional NYHA III o IV CHF.
20. Un electrocardiograma (ECG) considerado por el investigador indicativo de enfermedad cardíaca activa o con anomalías que pueden interferir con la interpretación de los cambios en los intervalos del ECG en la selección.

21. Hepatitis aguda o crónica, o signos y síntomas de cualquier otra enfermedad hepática, otra enfermedad hepática, excepto la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) (es decir, los participantes con NAFLD son elegibles para participar), o cualquiera de los siguientes en la selección:

    • Alanina aminotransferasa (ALT) >3 × el límite superior de lo normal (LSN)
    • fosfatasa alcalina (ALP) >1,5 × LSN
    • nivel de bilirrubina total >1,5 × LSN (excepto en casos de síndrome de Gilbert conocido)

22. Nivel de calcitonina sérica de:

    • 20 ng/l, si eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2
    • 35 ng/L, si eGFR ≤60 ml/min/1,73 m2
23. Antecedentes familiares o personales de carcinoma medular de tiroides (MTC) o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2).
24. Antecedentes de una enfermedad maligna activa o no tratada o que estén en remisión de una enfermedad maligna clínicamente significativa (que no sea cáncer de piel de células basales o de células escamosas, carcinomas in situ del cuello uterino o cáncer de próstata in situ) durante <5 años.
25. Cualquier otra afección no incluida en esta sección (p. ej., hipersensibilidad o intolerancia) que sea una contraindicación para los agonistas de GLP-1R.
26. Un historial de cualquier otra afección (como abuso conocido de drogas o alcohol, trastorno alimentario diagnosticado u otro trastorno psiquiátrico) que, en opinión del investigador, puede impedir que el participante siga y complete el protocolo.
27. Consumo de alcohol >14 unidades/semana para mujeres y >21 unidades/semana para hombres.

28. Un historial de uso de marihuana o productos que contienen tetrahidrocannabinol (THC) dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción o falta de voluntad para abstenerse del uso de marihuana o productos que contienen THC durante el estudio.

    Nota: Si un participante ha usado aceite de cannabidiol durante los últimos 3 meses pero acepta abstenerse de usarlo durante la duración del estudio, se puede inscribir al participante.

29. Ha tenido un trasplante de órgano (se permiten trasplantes de córnea [queratoplastia]) o está esperando un trasplante de órgano.
30. Cualquier condición hematológica que pueda interferir con las mediciones de HbA1c (p. ej.,
31. Una donación de sangre de ≥500 ml dentro de las 8 semanas anteriores a la evaluación o una transfusión de sangre o pérdida grave de sangre dentro de los 3 meses anteriores, o tener hemoglobinopatía conocida, anemia hemolítica, anemia de células falciformes o un valor de hemoglobina <11 g/dL ( hombres) o <10 g/dL (mujeres), o cualquier otra condición que se sepa que interfiere con la metodología de HbA1c.
32. Antecedentes de atopia (manifestaciones alérgicas graves o múltiples) o alergias a medicamentos múltiples o graves clínicamente significativas, intolerancia a los corticosteroides tópicos o reacciones de hipersensibilidad graves posteriores al tratamiento (incluidos, entre otros, eritema multiforme mayor, dermatosis por inmunoglobulina A lineal, necrólisis epidérmica tóxica). , anafilaxia, angioedema o dermatitis exfoliativa).

33. Un nivel de triglicéridos séricos en ayunas de >500 mg/dl en el momento de la selección. Si un participante está recibiendo terapias para reducir los lípidos, las dosis deben permanecer estables durante 30 días antes de la selección.

    Terapia previa/concomitante

34. Están recibiendo o han recibido dentro de los 3 meses previos a la evaluación un tratamiento crónico (>2 semanas) con glucocorticoides sistémicos (excluyendo inyección tópica, intraocular, intranasal, intraarticular única o preparaciones inhaladas) o tienen evidencia de una anomalía autoinmune activa significativa (p. ej., lupus o artritis reumatoide) que ha requerido (en los últimos 3 meses) o es probable que requiera, en opinión del investigador, tratamiento concomitante con glucocorticoides sistémicos (excluyendo preparaciones tópicas, intraoculares, intranasales, intraarticulares o inhaladas) durante el curso del estudio.

35. Recibir tratamiento o tener antecedentes de tratamiento con (dentro de los 3 meses previos a la evaluación) medicamentos que pueden causar un aumento de peso significativo, incluidos, entre otros, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos atípicos y estabilizadores del estado de ánimo:

    Ejemplos:

    • imipramina
    • amitriptilina
    • mirtazapina
    • paroxetina
    • fenelzina
    • clorpromazina
    • tioridazina
    • clozapina
    • olanzapina ácido valproico y sus derivados
    • litio Nota: Se permiten inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina distintos de la paroxetina.

36. Haber tomado dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación medicamentos (recetados o sin receta) o remedios alternativos destinados a promover la pérdida de peso.

    Los ejemplos incluyen, entre otros:

    • Saxenda® (liraglutida 3,0 mg) u otros agonistas de GLP-1R
    • Xenical®/Alli® (orlistat)
    • Meridia® (sibutramina)
    • Acutrim® (fenilpropanolamina)
    • Sanorex® (mazindol)
    • Adipex® o LomairaTM (fentermina)
    • QsymiaTM (combinación de fentermina/topiramato)
    • Contrave® (naltrexona/bupropión)
37. No se permite el uso de metformina o cualquier otro medicamento para reducir la glucosa, ya sea recetado para el síndrome de ovario poliquístico o para la prevención de la diabetes.

38. Haber comenzado a utilizar anticonceptivos implantables o inyectables (como Depo Provera®) dentro de los 18 meses anteriores a la evaluación.

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

39. Tiene alergias conocidas a los agonistas de GLP-1R o GZR18.
40. Están actualmente inscritos en cualquier otro estudio clínico que involucre un IP o cualquier otro tipo de investigación médica que se considere no científica o médicamente compatible con este estudio.
41. En los últimos 30 días, participó en un estudio clínico y recibió tratamiento, ya sea activo o placebo. Si el estudio involucró un IP, deberían haber transcurrido 5 vidas medias o 30 días, lo que sea más largo.

42. Haber completado o haberse retirado previamente de este estudio o de cualquier otro estudio que investigue GZR18 y haber recibido GZR18 previamente.

    Otras exclusiones

43. Mujeres en edad fértil (WOCBP) que:

    • Está embarazada o tiene intención de quedar embarazada (o tiene una prueba de embarazo positiva en el cribado).
    • Está amamantando o amamantando (incluido el uso de un extractor de leche).
    • No están dispuestos a permanecer en abstinencia o utilizar un método anticonceptivo aceptable.