Effekt og sikkerhed af GZR18 hver anden uge versus tirzepatid og placebo hos fede eller overvægtige deltagere

Inklusionskriterier:

1. 18 til 75 år (begge inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
2. Historie med manglende vægttab med livsstils-/kostændringer.

BMI ≥30,0 kg/m2, eller

BMI ≥27,0 kg/m2 med mindst 1 af følgende:

• Hypertension: defineret som at tage blodtrykssænkende medicin eller have et systolisk blodtryk (SBP) på ≥130 mmHg eller et diastolisk blodtryk (DBP) på ≥80 mmHg ved screening.
• Dyslipidæmi: defineret som at tage lipidsænkende medicin eller have LDL ≥160 mg/dL (4,1 mmol/L) eller triglycerider ≥150 mg/dL (1,7 mmol/L) eller high-density lipoprotein (HDL) <40 mg/dL (1,0 mmol/L) for mænd eller HDL <50 mg/dL (1,3 mmol/L) for kvinder ved screening.
• Obstruktiv søvnapnø.

• Kardiovaskulær sygdom: defineret som at have fx iskæmisk kardiovaskulær sygdom eller New York Heart Association (NYHA) Funktionel Klassifikation Klasse I til II hjertesvigt.

  4. Efter efterforskerens mening er velmotiveret, dygtig og villig til at:

• Lær, hvordan du selvinjicerer IP'en som krævet til denne protokol (synshæmmede personer, der ikke er i stand til at udføre injektionerne, skal have assistance fra en seende person, der er trænet til at injicere IP'en; personer med fysiske begrænsninger, som ikke er i stand til at udføre injektioner skal have assistance fra en person, der er uddannet til at injicere IP).
• Injicer IP (eller modtag en indsprøjtning fra en uddannet person, hvis synshandicappet eller med fysiske begrænsninger).
• Følg undersøgelsesprocedurerne under undersøgelsens varighed, inklusive, men ikke begrænset til, livsstilsrådgivning (f.eks. kostændringer og fysisk aktivitetsplan), udfyld den elektroniske dagbog (eDagbog) og udfyld påkrævede spørgeskemaer.
• Identificer det biologiske køn for undersøgelsens stratificering. 5. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne i ICF og i denne protokol.

Udelukkelse Medicinske tilstande relateret til fedme

1. En selvrapporteret ændring (stigning eller fald) i kropsvægt >5 kg inden for 3 måneder før screening.
2. Forudgående eller planlagt kirurgisk behandling for fedme (eksklusive fedtsugning eller abdominoplastik, hvis udført >1 år før screening).

3. Har eller planlægger at få endoskopisk og/eller enhedsbaseret behandling for fedme eller har fået fjernet enheden inden for de sidste 6 måneder forud for screening, herunder men ikke begrænset til:

   • Slimhindeablation
   • Gastrisk arterie embolisering
   • Intragastrisk ballon
   • Duodenal-jejunal endoluminal liner relateret til diabetes
4. Anamnese med type 1 eller T2DM, anamnese med ketoacidose eller hyperosmolær tilstand/koma.

5. Mindst 1 laboratorieværdi, der tyder på diabetes under screening, inklusive 1 eller mere af HbA1c ≥6,5 % (48 mmol/mol), fastende serumglukose ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L) eller tilfældig glucose ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L).

   Andre medicinske tilstande

6. Nedsat nyrefunktion målt som estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2, beregnet ved kronisk nyresygdom-epidemiologisk samarbejde (CKD-EPI) som bestemt af centralt laboratorium under screening.
7. Kendt klinisk signifikant mavetømningsabnormitet (f.eks. svær gastroparese eller maveudløbsobstruktion) eller tager kronisk medicin, der direkte påvirker GI-motiliteten.
8. Anamnese med akut eller kronisk pancreatitis. En deltager med en historie med akut pancreatitis forårsaget af galdesten kan inkluderes i undersøgelsen, hvis deltageren har en kolecystektomi for at løse problemet.

9. Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) uden for området 0,4 til 6,0 mIU/L ved screening.

   Bemærk: Deltagere, der modtager behandling for hypothyroidisme, kan inkluderes, forudsat at deres thyreoideahormonerstatningsdosis har været stabil i mindst 6 måneder.

   Bemærk: TSH-værdier over normalområdet kan hos nogle deltagere tyde på subklinisk hypothyroidisme. Hvis deltageren efter investigators mening har subklinisk hypothyroidisme og kan kræve påbegyndelse af thyreoideahormonerstatning under undersøgelsen, bør deltageren udelukkes fra undersøgelsen.

10. Fedme induceret af andre endokrinologiske lidelser (f.eks. Cushings syndrom) eller diagnosticerede monogenetiske eller syndromiske former for fedme (f.eks. melanocortin 4-receptormangel eller Prader-Willi syndrom).

11. Anamnese med betydelig aktiv eller ustabil svær depressiv lidelse (MDD) eller anden alvorlig psykiatrisk lidelse (f.eks. skizofreni, bipolar lidelse eller anden alvorlig stemnings- eller angstlidelse) inden for de sidste 2 år.

    Bemærk: Deltagere med MDD eller generaliseret angstlidelse, hvis sygdomstilstand anses for at være stabil i de sidste 2 år og forventes at forblive stabil gennem hele undersøgelsens forløb, kan efter investigators mening overvejes til inklusion, hvis de ikke er ekskluderet medicin.

12. En historie med selvmordsforsøg.
13. Patientsundhedsspørgeskema-9 (PHQ-9) score på 15 eller mere ved screening.

14. På Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) før randomisering:

    • et "ja" svar på spørgsmål 4 (aktiv selvmordstanker med en vis hensigt om at handle, uden specifik plan) om "selvmordstanker"-delen af ​​C-SSRS eller
    • et "ja" svar på spørgsmål 5 (aktiv selvmordstanker med specifik plan og hensigt) om "selvmordstanker"-delen af ​​C-SSRS eller
    • et "ja"-svar til enhver af de selvmordsrelaterede adfærd (faktisk forsøg, afbrudt forsøg, afbrudt forsøg, forberedende handling eller adfærd) på "selvmordsadfærd"-delen af ​​C-SSRS og
    • idéen eller adfærden opstod inden for den seneste måned
15. Ukontrolleret hypertension (SBP ≥160 mmHg og/eller DBP ≥100 mmHg). Hvis en deltager er på antihypertensive behandlinger, skal doser være stabile i 30 dage før screening. For deltagere med ukontrolleret hypertension ved screening kan antihypertensiv medicin påbegyndes eller justeres. BP skal opfylde protokolkriteriet for hypertensionskontrol med stabil behandling i mindst 30 dage før genscreening.
16. En forhøjet hvilepulsfrekvens >100 bpm ved baseline.

17. Enhver af følgende kardiovaskulære tilstande inden for 3 måneder før screening:

    • Akut myokardieinfarkt
    • Cerebrovaskulær ulykke (slagtilfælde)
    • Ustabil angina
    • Hospitalsindlæggelse på grund af kongestiv hjertesvigt (CHF)

18. Igangværende eller historie med hyppige intermitterende eller kroniske takykardisyndromer (f.eks. atrieflimren, supraventrikulær takykardi og positionelt ortostatisk takykardisyndrom).

    Bemærk: Deltagere med en anamnese med for tidlige atrielle kontraktioner eller for tidlige ventrikulære kontraktioner kan inkluderes.

19. NYHA Funktionel Klassifikation III eller IV CHF.
20. Et elektrokardiogram (EKG) vurderet af investigator, som indikerer aktiv hjertesygdom eller med abnormiteter, der kan interferere med fortolkningen af ​​ændringer i EKG-intervaller ved screening.

21. Akut eller kronisk hepatitis eller tegn og symptomer på enhver anden leversygdom anden leversygdom undtagen ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) (dvs. deltagere med NAFLD er berettiget til deltagelse), eller et af følgende ved screening:

    • alaninaminotransferase (ALT) >3 × den øvre normalgrænse (ULN)
    • alkalisk fosfatase (ALP) >1,5 × ULN
    • total bilirubinniveau >1,5 × ULN (undtagen tilfælde af kendt Gilberts syndrom)

22. Serum calcitonin niveau af:

    • 20 ng/L, hvis eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2
    • 35 ng/L, hvis eGFR ≤60 mL/min/1,73 m2
23. En familie eller personlig historie med medullært thyreoideacarcinom (MTC) eller multipelt endokrin neoplasisyndrom type 2 (MEN2).
24. En historie med en aktiv eller ubehandlet malignitet eller er i remission fra en klinisk signifikant malignitet (bortset fra basal- eller pladecellehudkræft, in situ carcinomer i livmoderhalsen eller in situ prostatacancer) i <5 år.
25. Enhver anden tilstand, der ikke er anført i dette afsnit (f.eks. overfølsomhed eller intolerance), som er en kontraindikation for GLP-1R-agonister.
26. En anamnese med enhver anden tilstand (såsom kendt stof- eller alkoholmisbrug, diagnosticeret spiseforstyrrelse eller anden psykiatrisk lidelse), som efter investigatorens mening kan forhindre deltageren i at følge og udfylde protokollen.
27. Alkoholforbrug >14 enheder/uge for kvinder og >21 enheder/uge for mænd.

28. En historie med brug af marihuana eller tetrahydrocannabinol (THC)-holdige produkter inden for 3 måneder efter tilmelding eller manglende vilje til at afholde sig fra brug af marihuana eller THC-holdige produkter under undersøgelsen.

    Bemærk: Hvis en deltager har brugt cannabidiololie i løbet af de sidste 3 måneder, men accepterer at afstå fra brug under undersøgelsens varighed, kan deltageren blive tilmeldt.

29. Har fået foretaget en organtransplantation (hornhindetransplantation [keratoplastik] er tilladt) eller afventer en organtransplantation.
30. Enhver hæmatologisk tilstand, der kan interferere med HbA1c-målinger (f.eks.
31. En bloddonation på ≥500 ml inden for de foregående 8 ugers screening eller en blodtransfusion eller alvorligt blodtab inden for de foregående 3 måneder, eller har kendt hæmoglobinopati, hæmolytisk anæmi, seglcelleanæmi eller en hæmoglobinværdi <11 g/dL ( mænd) eller <10 g/dL (kvinder), eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med HbA1c-metoden.
32. En anamnese med atopi (alvorlige eller multiple allergiske manifestationer) eller klinisk signifikante multiple eller svære lægemiddelallergier, intolerance over for topikale kortikosteroider eller alvorlige overfølsomhedsreaktioner efter behandling (herunder, men ikke begrænset til, erythema multiforme major, lineær immunoglobulin A-dermatose, toksisk epidermal nekrolyse , anafylaksi, angioødem eller eksfoliativ dermatitis).

33. Et fastende serumtriglyceridniveau på >500 mg/dL ved screening. Hvis en deltager er i lipidsænkende behandling, skal doser være stabile i 30 dage før screening.

    Forudgående/Samtidig terapi

34. Modtager eller har modtaget inden for 3 måneder før screening kronisk (>2 uger) systemisk glukokortikoidbehandling (undtagen topisk, intraokulær, intranasal, enkelt intraartikulær injektion eller inhalerede præparater) eller har tegn på en signifikant aktiv autoimmun abnormitet (f.eks. lupus eller leddegigt), som har krævet (inden for de sidste 3 måneder) eller sandsynligvis vil kræve, i investigatorens udtalelse, samtidig behandling med systemiske glukokortikoider (undtagen topiske, intraokulære, intranasale, intraartikulære eller inhalerede præparater) i løbet af undersøgelsen.

35. Modtagelse af behandling med eller har en historie med behandling med (inden for 3 måneder før screening) medicin, der kan forårsage betydelig vægtøgning, herunder, men ikke begrænset til, tricykliske antidepressiva, atypiske antipsykotika og humørstabilisatorer:

    Eksempler:

    • imipramin
    • amitriptylin
    • mirtazapin
    • paroxetin
    • phenelzin
    • chlorpromazin
    • thioridazin
    • clozapin
    • olanzapin valproinsyre og dens derivater
    • lithium Bemærk: Andre selektive serotoningenoptagelseshæmmere end paroxetin er tilladt.

36. Har taget medicin inden for 3 måneder før screening (ordineret eller i håndkøb) eller alternative midler, der skal fremme vægttab.

    Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til:

    • Saxenda® (liraglutid 3,0 mg) eller andre GLP-1R-agonister
    • Xenical®/Alli® (orlistat)
    • Meridia® (sibutramin)
    • Acutrim® (phenylpropanolamin)
    • Sanorex® (mazindol)
    • Adipex® eller LomairaTM (phentermin)
    • QsymiaTM (phentermin/topiramat kombination)
    • Contrave® (naltrexon/bupropion)
37. Brug af metformin eller anden glukosesænkende medicin, uanset om den er ordineret til polycystisk ovariesyndrom eller diabetesforebyggelse, er ikke tilladt.

38. Har startet implanterbare eller injicerbare præventionsmidler (såsom Depo Provera®) inden for 18 måneder før screening.

    Tidligere/samtidig klinisk undersøgelseserfaring

39. Har kendt allergi over for GLP-1R-agonister eller GZR18.
40. Er i øjeblikket tilmeldt ethvert andet klinisk studie, der involverer en IP eller enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse.
41. Deltog inden for de sidste 30 dage i en klinisk undersøgelse og modtog behandling, uanset om den var aktiv eller placebo. Hvis undersøgelsen involverede en IP, skulle der være gået 5 halveringstider eller 30 dage, alt efter hvad der er længst.

42. Har tidligere gennemført eller trukket sig fra denne undersøgelse eller enhver anden undersøgelse, der undersøger GZR18, og har tidligere modtaget GZR18.

    Andre undtagelser

43. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som:

    • Er gravid eller har til hensigt at blive gravid (eller har en positiv graviditetstest ved screening).
    • Er ammende/ammer (inklusive brug af brystpumpe).
    • Er uvillige til at forblive afholdende eller bruge acceptabel prævention