Wirksamkeit und Sicherheit von GZR18 alle 2 Wochen im Vergleich zu Tirzepatid und Placebo bei adipösen oder übergewichtigen Teilnehmern

Einschlusskriterien:

1. 18 bis 75 Jahre (beide einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).
2. Vorgeschichte, bei der es durch Lebensstil-/Ernährungsumstellung nicht gelungen ist, ausreichend Gewicht zu verlieren.

BMI ≥30,0 kg/m2 oder

BMI ≥27,0 kg/m2 mit mindestens einem der folgenden Punkte:

• Hypertonie: definiert als Einnahme blutdrucksenkender Medikamente oder wenn zum Zeitpunkt des Screenings ein systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 130 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 80 mmHg vorliegt.
• Dyslipidämie: definiert als Einnahme von lipidsenkenden Medikamenten oder LDL ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) oder Triglyceride ≥ 150 mg/dl (1,7 mmol/l) oder hochdichtes Lipoprotein (HDL) < 40 mg/dl (1,0 mmol/L) für Männer oder HDL <50 mg/dL (1,3 mmol/L) für Frauen beim Screening.
• Obstruktive Schlafapnoe.

• Herz-Kreislauf-Erkrankung: definiert als z. B. ischämische Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Funktionsklassifikation Klasse I bis II.

  4. Sind nach Meinung des Prüfers gut motiviert, fähig und bereit:

• Erfahren Sie, wie Sie sich das IP gemäß den Anforderungen dieses Protokolls selbst injizieren können (Sehbehinderte Personen, die nicht in der Lage sind, die Injektionen durchzuführen, benötigen die Hilfe einer sehenden Person, die für die Injektion des IP geschult ist; Personen mit körperlichen Einschränkungen, die dazu nicht in der Lage sind). Injektionen müssen von einer Person unterstützt werden, die für die Injektion des geistigen Eigentums ausgebildet ist.
• Injizieren Sie das IP (oder erhalten Sie eine Injektion von einer geschulten Person, wenn Sie sehbehindert oder körperlich eingeschränkt sind).
• Befolgen Sie die Studienabläufe für die Dauer der Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Ratschläge zum Lebensstil (z. B. Ernährungsumstellung und Plan für körperliche Aktivität), füllen Sie das elektronische Tagebuch (eDiary) aus und füllen Sie die erforderlichen Fragebögen aus.
• Identifizieren Sie das biologische Geschlecht für die Studienschichtung. 5.Fähig zur Abgabe einer unterzeichneten Einverständniserklärung, einschließlich der Einhaltung der im ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.

Ausschluss von Erkrankungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit

1. Eine selbstberichtete Veränderung (Zunahme oder Abnahme) des Körpergewichts > 5 kg innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
2. Vorherige oder geplante chirurgische Behandlung von Fettleibigkeit (ausgenommen Fettabsaugung oder Bauchdeckenstraffung, wenn diese >1 Jahr vor dem Screening durchgeführt wurde).

3. Sie haben oder planen eine endoskopische und/oder gerätebasierte Therapie gegen Fettleibigkeit oder haben in den letzten 6 Monaten vor dem Screening eine Geräteentfernung erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Schleimhautablation
   • Embolisation der Magenarterie
   • Intragastrischer Ballon
   • Zwölffingerdarm-jejunale endoluminale Auskleidung im Zusammenhang mit Diabetes
4. Vorgeschichte von Typ-1- oder T2DM, Vorgeschichte von Ketoazidose oder hyperosmolarem Zustand/Koma.

5. Mindestens 1 Laborwert, der während des Screenings auf Diabetes hindeutet, einschließlich 1 oder mehr HbA1c ≥ 6,5 % (48 mmol/mol), Nüchtern-Serumglukose ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) oder Zufallsglukose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/L).

   Andere medizinische Bedingungen

6. Nierenfunktionsstörung gemessen als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2, berechnet durch Zusammenarbeit zwischen chronischer Nierenerkrankung und Epidemiologie (CKD-EPI), wie vom Zentrallabor während des Screenings bestimmt.
7. Bekannte klinisch signifikante Anomalie der Magenentleerung (z. B. schwere Gastroparese oder Magenausgangsobstruktion) oder chronische Einnahme von Arzneimitteln, die sich direkt auf die GI-Motilität auswirken.
8. Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis. Ein Teilnehmer mit einer durch Gallensteine ​​verursachten akuten Pankreatitis in der Vorgeschichte kann in die Studie aufgenommen werden, wenn der Teilnehmer sich einer Cholezystektomie unterziehen muss, um das Problem zu beheben.

9. Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) außerhalb des Bereichs von 0,4 bis 6,0 mIU/L beim Screening.

   Hinweis: Teilnehmer, die wegen Hypothyreose behandelt werden, können eingeschlossen werden, sofern ihre Schilddrüsenhormonersatzdosis seit mindestens 6 Monaten stabil ist.

   Hinweis: TSH-Werte über dem Normalbereich können bei manchen Teilnehmern auf eine subklinische Hypothyreose hinweisen. Wenn nach Ansicht des Prüfarztes der Teilnehmer an einer subklinischen Hypothyreose leidet und möglicherweise während der Studie eine Schilddrüsenhormonsubstitution eingeleitet werden muss, sollte der Teilnehmer von der Studie ausgeschlossen werden.

10. Fettleibigkeit, die durch andere endokrinologische Störungen (z. B. Cushing-Syndrom) oder diagnostizierte monogenetische oder syndromale Formen der Fettleibigkeit (z. B. Melanocortin-4-Rezeptor-Mangel oder Prader-Willi-Syndrom) verursacht wird.

11. Vorgeschichte einer signifikanten aktiven oder instabilen schweren depressiven Störung (MDD) oder einer anderen schweren psychiatrischen Störung (z. B. Schizophrenie, bipolare Störung oder andere schwere Stimmungs- oder Angststörung) innerhalb der letzten 2 Jahre.

    Hinweis: Teilnehmer mit MDD oder generalisierter Angststörung, deren Krankheitszustand in den letzten 2 Jahren als stabil gilt und nach Ansicht des Prüfarztes im Verlauf der Studie voraussichtlich stabil bleiben wird, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn sie nicht ausgeschlossen sind Medikamente.

12. Eine Geschichte von Selbstmordversuchen.
13. Ergebnis des Patientengesundheitsfragebogens 9 (PHQ-9) von 15 oder mehr beim Screening.

14. Auf der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) vor der Randomisierung:

    • eine „Ja“-Antwort auf Frage 4 (aktive Suizidgedanken mit gewisser Handlungsabsicht, ohne konkreten Plan) zum „Suizidgedanken“-Teil des C-SSRS oder
    • eine „Ja“-Antwort auf Frage 5 (aktive Suizidgedanken mit konkretem Plan und Absicht) zum Abschnitt „Suizidgedanken“ des C-SSRS oder
    • eine „Ja“-Antwort auf eines der suizidbezogenen Verhaltensweisen (tatsächlicher Versuch, unterbrochener Versuch, abgebrochener Versuch, vorbereitende Handlung oder Verhalten) im Abschnitt „Suizidverhalten“ des C-SSRS und
    • Die Idee oder das Verhalten geschah innerhalb des letzten Monats
15. Unkontrollierte Hypertonie (SBP ≥ 160 mmHg und/oder DBP ≥ 100 mmHg). Wenn ein Teilnehmer blutdrucksenkende Therapien erhält, müssen die Dosen vor dem Screening 30 Tage lang stabil sein. Bei Teilnehmern mit unkontrolliertem Bluthochdruck zum Zeitpunkt des Screenings können blutdrucksenkende Medikamente begonnen oder angepasst werden. Der Blutdruck muss das Protokollkriterium für die Kontrolle des Bluthochdrucks mit stabiler Behandlung für mindestens 30 Tage erfüllen, bevor ein erneutes Screening durchgeführt wird.
16. Eine erhöhte Ruhepulsfrequenz von >100 Schlägen pro Minute zu Studienbeginn.

17. Eine der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening:

    • Akuter Myokardinfarkt
    • Zerebrovaskulärer Unfall (Schlaganfall)
    • Instabile Angina pectoris
    • Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz (CHF)

18. Andauernde oder frühere häufige intermittierende oder chronische Tachyarrhythmie-Syndrome (z. B. Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie und positionelles orthostatisches Tachykardie-Syndrom).

    Hinweis: Teilnehmer mit einer Vorgeschichte vorzeitiger Vorhofkontraktionen oder vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen können eingeschlossen werden.

19. NYHA-Funktionsklassifikation III oder IV CHF.
20. Ein Elektrokardiogramm (EKG), das vom Prüfer als Hinweis auf eine aktive Herzerkrankung oder mit Anomalien angesehen wird, die die Interpretation von Veränderungen der EKG-Intervalle beim Screening beeinträchtigen können.

21. Akute oder chronische Hepatitis oder Anzeichen und Symptome einer anderen Lebererkrankung, einer anderen Lebererkrankung außer der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) (d. h. Teilnehmer mit NAFLD sind zur Teilnahme berechtigt) oder eines der folgenden Symptome beim Screening:

    • Alaninaminotransferase (ALT) > 3 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • alkalische Phosphatase (ALP) > 1,5 × ULN
    • Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 × ULN (außer bei bekanntem Gilbert-Syndrom)

22. Serumcalcitoninspiegel von:

    • 20 ng/L, wenn eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2
    • 35 ng/L, wenn eGFR ≤60 ml/min/1,73 m2
23. Eine familiäre oder persönliche Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) oder multiplem endokrinen Neoplasie-Syndrom Typ 2 (MEN2).
24. Eine Vorgeschichte einer aktiven oder unbehandelten bösartigen Erkrankung oder eine Remission einer klinisch bedeutsamen bösartigen Erkrankung (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses oder In-situ-Prostatakrebs) seit <5 Jahren.
25. Jeder andere Zustand, der nicht in diesem Abschnitt aufgeführt ist (z. B. Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit), der eine Kontraindikation für GLP-1R-Agonisten darstellt.
26. Eine Vorgeschichte einer anderen Erkrankung (z. B. bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch, diagnostizierte Essstörung oder andere psychiatrische Störung), die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer daran hindern könnte, das Protokoll zu befolgen und abzuschließen.
27. Alkoholkonsum >14 Einheiten/Woche bei Frauen und >21 Einheiten/Woche bei Männern.

28. Eine Vorgeschichte des Konsums von Marihuana oder Tetrahydrocannabinol (THC)-haltigen Produkten innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung oder mangelnde Bereitschaft, während der Studie auf den Konsum von Marihuana oder THC-haltigen Produkten zu verzichten.

    Hinweis: Wenn ein Teilnehmer in den letzten 3 Monaten Cannabidiolöl verwendet hat, sich aber bereit erklärt, für die Dauer der Studie auf die Verwendung zu verzichten, kann der Teilnehmer eingeschrieben werden.

29. Sie haben eine Organtransplantation hinter sich (Hornhauttransplantationen [Keratoplastik] sind erlaubt) oder warten auf eine Organtransplantation.
30. Jeder hämatologische Zustand, der die HbA1c-Messungen beeinträchtigen könnte (z. B.
31. Eine Blutspende von ≥ 500 ml innerhalb der letzten 8 Wochen nach dem Screening oder eine Bluttransfusion oder ein schwerer Blutverlust innerhalb der letzten 3 Monate oder eine bekannte Hämoglobinopathie, hämolytische Anämie, Sichelzellenanämie oder ein Hämoglobinwert <11 g/dl ( Männer) oder <10 g/dl (Frauen) oder eine andere Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die HbA1c-Methodik beeinträchtigt.
32. Eine Vorgeschichte von Atopie (schwere oder multiple allergische Manifestationen) oder klinisch signifikanten multiplen oder schweren Arzneimittelallergien, Unverträglichkeit gegenüber topischen Kortikosteroiden oder schweren Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythema multiforme major, lineare Immunglobulin-A-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse). , Anaphylaxie, Angioödem oder exfoliative Dermatitis).

33. Ein Nüchtern-Serumtriglyceridspiegel von >500 mg/dl beim Screening. Wenn ein Teilnehmer lipidsenkende Therapien erhält, müssen die Dosen vor dem Screening 30 Tage lang stabil sein.

    Vorherige/begleitende Therapie

34. Sie erhalten oder haben innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine chronische (>2 Wochen) systemische Glukokortikoidtherapie erhalten (ausgenommen topische, intraokulare, intranasale, einzelne intraartikuläre Injektionen oder inhalative Präparate) oder haben Hinweise auf eine signifikante, aktive Autoimmunanomalie (z. B. Lupus). oder rheumatoider Arthritis), die (innerhalb der letzten 3 Monate) eine gleichzeitige Behandlung mit systemischen Arzneimitteln erforderte oder nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich erfordern wird Glukokortikoide (ausgenommen topische, intraokulare, intranasale, intraartikuläre oder inhalierte Präparate) im Verlauf der Studie.

35. Sie erhalten eine Behandlung mit Medikamenten oder haben diese in der Vergangenheit (innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening) mit Medikamenten behandelt, die zu einer erheblichen Gewichtszunahme führen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, trizyklische Antidepressiva, atypische Antipsychotika und Stimmungsstabilisatoren:

    Beispiele:

    • Imipramin
    • Amitriptylin
    • Mirtazapin
    • Paroxetin
    • Phenelzin
    • Chlorpromazin
    • Thioridazin
    • Clozapin
    • Olanzapin-Valproinsäure und ihre Derivate
    • Lithium Hinweis: Andere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer als Paroxetin sind zulässig.

36. Sie haben innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening Medikamente (verschreibungspflichtig oder rezeptfrei) oder alternative Heilmittel zur Förderung der Gewichtsabnahme eingenommen.

    Beispiele hierfür sind unter anderem:

    • Saxenda® (Liraglutid 3,0 mg) oder andere GLP-1R-Agonisten
    • Xenical®/Alli® (Orlistat)
    • Meridia® (Sibutramin)
    • Acutrim® (Phenylpropanolamin)
    • Sanorex® (Mazindol)
    • Adipex® oder LomairaTM (Phentermin)
    • QsymiaTM (Phentermin/Topiramat-Kombination)
    • Contrave® (Naltrexon/Bupropion)
37. Die Verwendung von Metformin oder anderen blutzuckersenkenden Medikamenten, unabhängig davon, ob sie zur Behandlung des polyzystischen Ovarialsyndroms oder zur Diabetesprävention verschrieben werden, ist nicht gestattet.

38. Sie haben innerhalb von 18 Monaten vor dem Screening mit implantierbaren oder injizierbaren Verhütungsmitteln (wie Depo Provera®) begonnen.

    Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

39. Es sind Allergien gegen GLP-1R-Agonisten oder GZR18 bekannt.
40. Sie nehmen derzeit an einer anderen klinischen Studie teil, die ein geistiges Eigentum oder eine andere Art medizinischer Forschung beinhaltet, die wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar ist.
41. Hat innerhalb der letzten 30 Tage an einer klinischen Studie teilgenommen und eine Behandlung erhalten, sei es aktiv oder mit Placebo. Wenn die Studie eine IP umfasste, sollten 5 Halbwertszeiten oder 30 Tage, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, verstrichen sein.

42. Sie haben diese Studie oder eine andere Studie zur Untersuchung von GZR18 zuvor abgeschlossen oder sich von ihr zurückgezogen und zuvor GZR18 erhalten.

    Andere Ausschlüsse

43. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die:

    • Sie sind schwanger oder beabsichtigen, schwanger zu werden (oder haben beim Screening einen positiven Schwangerschaftstest).
    • Sie stillen/stillen (einschließlich der Verwendung einer Milchpumpe).
    • Sie sind nicht bereit, abstinent zu bleiben oder akzeptable Verhütungsmittel anzuwenden