Эффективность и безопасность GZR18 каждые 2 недели по сравнению с тирзепатидом и плацебо у участников с ожирением или избыточным весом

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет (оба включительно) на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
2. История неспособности сбросить достаточный вес при изменении образа жизни/диеты.

ИМТ ≥30,0 кг/м2, или

ИМТ ≥27,0 кг/м2 при наличии хотя бы 1 из следующих признаков:

• Гипертония: определяется как прием препаратов, снижающих артериальное давление (АД), или наличие систолического артериального давления (САД) ≥130 мм рт.ст. или диастолического артериального давления (ДАД) ≥80 мм рт.ст. при скрининге.
• Дислипидемия: определяется как прием гиполипидемических препаратов или наличие ЛПНП ≥160 мг/дл (4,1 ммоль/л) или триглицеридов ≥150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) <40 мг/дл. (1,0 ммоль/л) для мужчин или ЛПВП <50 мг/дл (1,3 ммоль/л) для женщин скрининг.
• Обструктивное апноэ во сне.

• Сердечно-сосудистые заболевания: определяются, например, как ишемическое сердечно-сосудистое заболевание или сердечная недостаточность классов I–II функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

  4. По мнению следователя, хорошо мотивированы, способны и желают:

• Узнайте, как самостоятельно ввести ИП, как это требуется для этого протокола (лица с нарушениями зрения, которые не могут выполнять инъекции, должны пользоваться помощью зрячего человека, обученного вводить ИП; лица с физическими ограничениями, которые не могут выполнять инъекции). инъекции должны проводиться при помощи человека, обученного вводить IP).
• Введите IP (или сделайте инъекцию у обученного человека, если у вас слабое зрение или физические ограничения).
• Следуйте процедурам исследования на протяжении всего исследования, включая, помимо прочего, рекомендации по образу жизни (например, изменения в питании и план физической активности), заполняйте электронный дневник (eDiary) и заполняйте необходимые анкеты.
• Определите биологический пол для стратификации исследования. 5. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в настоящем протоколе.

Исключение медицинских состояний, связанных с ожирением

1. Самооценочное изменение (увеличение или уменьшение) массы тела >5 кг в течение 3 месяцев до скрининга.
2. Предыдущее или запланированное хирургическое лечение ожирения (за исключением липосакции или абдоминопластики, если оно было выполнено >1 года до скрининга).

3. Иметь или планировать проведение эндоскопической и/или аппаратной терапии ожирения или удаление устройств в течение последних 6 месяцев до скрининга, включая, помимо прочего:

   • Абляция слизистой оболочки
   • Эмболизация желудочной артерии
   • Внутрижелудочный баллон
   • Дуоденально-тощекишечный эндолюминальный слой, связанный с диабетом
4. В анамнезе СД 1 типа или СД2, кетоацидоз или гиперосмолярное состояние/кома в анамнезе.

5. По крайней мере 1 лабораторный показатель, указывающий на диабет во время скрининга, включая 1 или более показателей HbA1c ≥6,5% (48 ммоль/моль), уровень глюкозы в сыворотке натощак ≥126 мг/дл (7,0 ммоль/л) или случайный уровень глюкозы ≥200 мг/дл. (11,1 ммоль/л).

   Другие медицинские условия

6. Почечная недостаточность измеряется как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73. m2, рассчитанный сотрудничеством эпидемиологов по хроническим заболеваниям почек (CKD-EPI), как определено центральной лабораторией во время скрининга.
7. Известные клинически значимые нарушения опорожнения желудка (например, тяжелый гастропарез или обструкция выходного отдела желудка) или хронический прием препаратов, непосредственно влияющих на моторику желудочно-кишечного тракта.
8. В анамнезе острый или хронический панкреатит. Участник с историей острого панкреатита, вызванного камнями в желчном пузыре, может быть включен в исследование, если для решения проблемы ему проведена холецистэктомия.

9. Тиреотропный гормон (ТТГ) при скрининге выходит за пределы диапазона от 0,4 до 6,0 мМЕ/л.

   Примечание. Участники, получающие лечение от гипотиреоза, могут быть включены при условии, что их заместительная доза гормонов щитовидной железы оставалась стабильной в течение как минимум 6 месяцев.

   Примечание. Значения ТТГ выше нормального диапазона могут у некоторых участников указывать на субклинический гипотиреоз. Если, по мнению исследователя, у участника субклинический гипотиреоз и ему может потребоваться заместительная терапия гормонами щитовидной железы во время исследования, участник должен быть исключен из исследования.

10. Ожирение, вызванное другими эндокринологическими нарушениями (например, синдромом Кушинга) или диагностированными моногенетическими или синдромальными формами ожирения (например, дефицитом рецептора меланокортина 4 или синдромом Прадера-Вилли).

11. Наличие в анамнезе значительного активного или нестабильного большого депрессивного расстройства (БДР) или другого тяжелого психического расстройства (например, шизофрении, биполярного расстройства или другого серьезного расстройства настроения или тревожного расстройства) в течение последних 2 лет.

    Примечание. Участники с БДР или генерализованным тревожным расстройством, чье болезненное состояние считается стабильным в течение последних 2 лет и, как ожидается, останется стабильным на протяжении всего исследования, по мнению исследователя, могут рассматриваться для включения, если они не исключены. лекарства.

12. История попытки самоубийства.
13. Оценка здоровья пациента по опроснику-9 (PHQ-9) 15 или более при скрининге.

14. По Колумбийской шкале оценки тяжести самоубийств (C-SSRS) до рандомизации:

    • ответ «да» на вопрос 4 (активные суицидальные мысли с некоторым намерением действовать, без конкретного плана) в разделе «Суицидальные мысли» C-SSRS или
    • ответ «да» на вопрос 5 (активные суицидальные мысли с конкретным планом и намерением) в части C-SSRS, посвященной «суицидальным мыслям», или
    • ответ «да» на любое поведение, связанное с суицидом (фактическая попытка, прерванная попытка, прерванная попытка, подготовительное действие или поведение) в разделе «Суицидальное поведение» C-SSRS и
    • мысль или поведение произошли в течение последнего месяца
15. Неконтролируемая артериальная гипертензия (САД ≥160 мм рт.ст. и/или ДАД ≥100 мм рт.ст.). Если участник принимает антигипертензивную терапию, дозы должны быть стабильными в течение 30 дней до скрининга. Участникам с неконтролируемой гипертензией при скрининге можно начать или скорректировать антигипертензивную терапию. АД должно соответствовать протокольному критерию контроля артериальной гипертензии при стабильном лечении в течение как минимум 30 дней перед повторным скринингом.
16. Повышенная частота пульса в состоянии покоя > 100 ударов в минуту в исходном состоянии.

17. Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 3 месяцев до скрининга:

    • Острый инфаркт миокарда
    • Нарушение мозгового кровообращения (инсульт)
    • Нестабильная стенокардия
    • Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности (ЗСН)

18. Текущие или в анамнезе частые синдромы интермиттирующей или хронической тахиаритмии (например, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия и синдром позиционной ортостатической тахикардии).

    Примечание. Могут быть включены участники с историей преждевременных сокращений предсердий или преждевременных сокращений желудочков.

19. Функциональная классификация III или IV NYHA CHF.
20. Электрокардиограмма (ЭКГ), по мнению исследователя, указывает на активное сердечное заболевание или на отклонения, которые могут помешать интерпретации изменений интервалов ЭКГ при скрининге.

21. Острый или хронический гепатит, или признаки и симптомы любого другого заболевания печени, кроме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) (т. е. участники с НАЖБП имеют право на участие), или любое из следующих заболеваний при скрининге:

    • аланинаминотрансфераза (АЛТ) >3 × верхняя граница нормы (ВГН)
    • щелочная фосфатаза (ЩФ) >1,5 × ВГН
    • уровень общего билирубина >1,5 × ВГН (за исключением случаев известного синдрома Жильбера)

22. Уровень сывороточного кальцитонина:

    • 20 нг/л, если рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2
    • 35 нг/л, если рСКФ ≤60 мл/мин/1,73 м2
23. Семейный или личный анамнез медуллярной карциномы щитовидной железы (MTC) или синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2).
24. Наличие в анамнезе активного или нелеченного злокачественного новообразования или состояние ремиссии клинически значимого злокачественного новообразования (кроме базально- или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или рака предстательной железы in situ) в течение <5 лет.
25. Любое другое состояние, не указанное в этом разделе (например, гиперчувствительность или непереносимость), которое является противопоказанием к применению агонистов GLP-1R.
26. Любое другое состояние в анамнезе (например, известное злоупотребление наркотиками или алкоголем, диагностированное расстройство пищевого поведения или другое психическое расстройство), которое, по мнению исследователя, может помешать участнику следовать и завершить протокол.
27. Употребление алкоголя >14 единиц/неделю для женщин и >21 единиц/неделю для мужчин.

28. История употребления марихуаны или продуктов, содержащих тетрагидроканнабинол (ТГК), в течение 3 месяцев с момента включения или нежелание воздерживаться от употребления марихуаны или продуктов, содержащих ТГК, во время исследования.

    Примечание. Если участник употреблял масло каннабидиола в течение последних 3 месяцев, но соглашается воздерживаться от его использования на время исследования, участник может быть зачислен.

29. Перенесли трансплантацию органов (разрешена трансплантация роговицы [кератопластика]) или ожидаете трансплантации органов.
30. Любое гематологическое состояние, которое может помешать измерению HbA1c (например,
31. Сдача крови в объеме ≥500 мл в течение предыдущих 8 недель скрининга, или переливание крови, или тяжелая кровопотеря в течение предшествующих 3 месяцев, или наличие гемоглобинопатии, гемолитической анемии, серповидноклеточной анемии или уровня гемоглобина <11 г/дл ( мужчины) или <10 г/дл (женщины), или любое другое состояние, которое, как известно, мешает методологии HbA1c.
32. Атопия (тяжелые или множественные аллергические проявления) в анамнезе или клинически значимая множественная или тяжелая лекарственная аллергия, непереносимость местных кортикостероидов или тяжелые реакции гиперчувствительности после лечения (включая, помимо прочего, большую мультиформную эритему, линейный иммуноглобулиновый дерматоз А, токсический эпидермальный некролиз). анафилаксия, ангионевротический отек или эксфолиативный дерматит).

33. Уровень триглицеридов в сыворотке натощак >500 мг/дл при скрининге. Если участник принимает гиполипидемическую терапию, дозы должны быть стабильными в течение 30 дней до скрининга.

    Предыдущая/сопутствующая терапия

34. Получают или получали в течение 3 месяцев до скрининга хроническую (>2 недель) системную терапию глюкокортикоидами (за исключением местных, внутриглазных, интраназальных, однократных внутрисуставных инъекций или ингаляционных препаратов) или имеют признаки значительного активного аутоиммунного нарушения (например, волчанки) или ревматоидный артрит), который потребовал (в течение последних 3 месяцев) или может потребовать, по мнению исследователя, одновременного лечения системными препаратами. глюкокортикоиды (за исключением препаратов местного, внутриглазного, интраназального, внутрисуставного или ингаляционного действия) в ходе исследования.

35. Получающие лечение или имеющие историю лечения (в течение 3 месяцев до скрининга) лекарствами, которые могут вызвать значительное увеличение веса, включая, помимо прочего, трициклические антидепрессанты, атипичные нейролептики и стабилизаторы настроения:

    Примеры:

    • имипрамин
    • амитриптилин
    • миртазапин
    • пароксетин
    • фенелзин
    • хлорпромазин
    • тиоридазин
    • клозапин
    • оланзапин, вальпроевая кислота и ее производные
    • Литий Примечание. Разрешены селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, кроме пароксетина.

36. Принимали в течение 3 месяцев до скрининга лекарства (по рецепту или без рецепта) или альтернативные средства, предназначенные для снижения веса.

    Примеры включают, помимо прочего:

    • Саксенда® (лираглутид 3,0 мг) или другие агонисты ГПП-1Р
    • Ксеникал®/Алли® (орлистат)
    • Меридиа® (сибутрамин)
    • Акутрим® (фенилпропаноламин)
    • Санорекс® (мазиндол)
    • Adipex® или LomairaTM (фентермин)
    • QsymiaTM (комбинация фентермина и топирамата)
    • Contrave® (налтрексон/бупропион)
37. Использование метформина или любого другого препарата, снижающего уровень глюкозы, независимо от того, назначены ли оно при синдроме поликистозных яичников или для профилактики диабета, не разрешается.

38. Вы начали прием имплантируемых или инъекционных контрацептивов (таких как Депо-Провера®) в течение 18 месяцев до скрининга.

    Опыт предшествующих/параллельных клинических исследований

39. Имеются известные аллергии на агонисты GLP-1R или GZR18.
40. В настоящее время участвуют в любом другом клиническом исследовании, включающем IP или любой другой тип медицинского исследования, признанного несовместимым с научной или медицинской точки зрения с этим исследованием.
41. В течение последних 30 дней участвовал в клиническом исследовании и получал лечение, активное или плацебо. Если в исследовании участвовал ИП, должно было пройти 5 периодов полураспада или 30 дней, в зависимости от того, что дольше.

42. Ранее завершили или отказались от участия в этом исследовании или любом другом исследовании по изучению GZR18 и ранее получали GZR18.

    Другие исключения

43. Женщины детородного потенциала (WOCBP), которые:

    • Вы беременны или планируете забеременеть (или имеете положительный тест на беременность при скрининге).
    • Кормите грудью/лактируете (включая использование молокоотсоса).
    • Не желаете воздерживаться или использовать приемлемые противозачаточные средства.