Efficacia e sicurezza di GZR18 ogni 2 settimane rispetto a tirzepatide e placebo in partecipanti obesi o in sovrappeso

Criteri di inclusione:

1. Di età compresa tra 18 e 75 anni (entrambi compresi) al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. Storia di incapacità di perdere peso sufficiente con modifiche dello stile di vita/dieta.

BMI ≥ 30,0 kg/m2, oppure

BMI ≥27,0 kg/m2 con almeno 1 dei seguenti:

• Ipertensione: definita come assunzione di farmaci che abbassano la pressione sanguigna (BP) o pressione sanguigna sistolica (SBP) ≥ 130 mmHg o pressione sanguigna diastolica (DBP) ≥ 80 mmHg allo screening.
• Dislipidemia: definita come assunzione di farmaci ipolipemizzanti o LDL ≥ 160 mg/dL (4,1 mmol/L) o trigliceridi ≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L) o lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) < 40 mg/dL (1,0 mmol/L) per gli uomini o HDL <50 mg/dL (1,3 mmol/L) per le donne allo screening.
• Apnea ostruttiva notturna.

• Malattia cardiovascolare: definita come avente, ad esempio, malattia cardiovascolare ischemica o insufficienza cardiaca di classe da I a II secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).

  4. Secondo l'opinione dell'investigatore, sono ben motivati, capaci e disposti a:

• Imparare come autoiniettarsi l'IP come richiesto da questo protocollo (le persone ipovedenti che non sono in grado di eseguire le iniezioni devono avere l'assistenza di una persona vedente addestrata a iniettare l'IP; le persone con limitazioni fisiche che non sono in grado di eseguire l'iniezione le iniezioni devono avere l'assistenza di una persona addestrata a iniettare l'IP).
• Iniettare l'IP (o ricevere un'iniezione da un individuo addestrato se non vedente o con limitazioni fisiche).
• Seguire le procedure dello studio per tutta la durata dello studio, inclusi, ma non limitati a, consigli sullo stile di vita (ad esempio, cambiamenti nella dieta e piano di attività fisica), completare il diario elettronico (eDiary) e completare i questionari richiesti.
• Identificare il sesso biologico per la stratificazione dello studio. 5. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nell'ICF e nel presente protocollo.

Esclusione delle condizioni mediche legate all'obesità

1. Un cambiamento auto-riferito (aumento o diminuzione) del peso corporeo > 5 kg entro 3 mesi prima dello screening.
2. Trattamento chirurgico precedente o programmato per l'obesità (esclusa liposuzione o addominoplastica, se eseguita > 1 anno prima dello screening).

3. Avere o pianificare una terapia endoscopica e/o basata su dispositivi per l'obesità o aver avuto la rimozione del dispositivo negli ultimi 6 mesi prima dello screening, incluso ma non limitato a:

   • Ablazione della mucosa
   • Embolizzazione dell'arteria gastrica
   • Palloncino intragastrico
   • Rivestimento endoluminale duodeno-digiunale Correlato al diabete
4. Storia di diabete di tipo 1 o T2, storia di chetoacidosi o stato iperosmolare/coma.

5. Almeno 1 valore di laboratorio indicativo di diabete durante lo screening, incluso 1 o più valori di HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol), glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) o glucosio casuale ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

   Altre condizioni mediche

6. Compromissione renale misurata come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2, calcolato dalla collaborazione epidemiologia-malattia renale cronica (CKD-EPI) come determinato dal laboratorio centrale durante lo screening.
7. Nota anomalia clinicamente significativa dello svuotamento gastrico (ad esempio, gastroparesi grave o ostruzione dello sbocco gastrico) o assunzione cronica di farmaci che influenzano direttamente la motilità gastrointestinale.
8. Storia di pancreatite acuta o cronica. Un partecipante con una storia di pancreatite acuta causata da calcoli biliari può essere incluso nello studio se è stato sottoposto a colecistectomia per risolvere il problema.

9. Ormone stimolante la tiroide (TSH) al di fuori dell'intervallo compreso tra 0,4 e 6,0 mIU/L allo screening.

   Nota: i partecipanti in trattamento per l'ipotiroidismo possono essere inclusi, a condizione che la loro dose sostitutiva dell'ormone tiroideo sia rimasta stabile per almeno 6 mesi.

   Nota: valori di TSH superiori al range normale possono, in alcuni partecipanti, suggerire un ipotiroidismo subclinico. Se, a giudizio dello sperimentatore, il partecipante presenta ipotiroidismo subclinico e potrebbe richiedere l'inizio della terapia sostitutiva con ormone tiroideo durante lo studio, il partecipante dovrà essere escluso dallo studio.

10. Obesità indotta da altri disturbi endocrinologici (p. es., sindrome di Cushing) o forme monogenetiche o sindromiche diagnosticate di obesità (p. es., deficit del recettore della melanocortina 4 o sindrome di Prader-Willi).

11. Storia di disturbo depressivo maggiore (MDD) attivo o instabile significativo o altro disturbo psichiatrico grave (ad esempio, schizofrenia, disturbo bipolare o altro disturbo grave dell'umore o di ansia) negli ultimi 2 anni.

    Nota: i partecipanti con disturbo depressivo maggiore o disturbo d'ansia generalizzato il cui stato patologico è considerato stabile negli ultimi 2 anni e si prevede che rimanga stabile per tutto il corso dello studio, a giudizio dello sperimentatore, possono essere considerati per l'inclusione se non sono esclusi farmaci.

12. Una storia di tentato suicidio.
13. Punteggio del questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9) pari o superiore a 15 allo screening.

14. Sulla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) prima della randomizzazione:

    • una risposta "sì" alla domanda 4 (ideazione suicidaria attiva con qualche intenzione di agire, senza un piano specifico) nella parte "ideazione suicidaria" del C-SSRS o
    • una risposta "sì" alla domanda 5 (ideazione suicidaria attiva con piano e intento specifici) sulla parte "ideazione suicidaria" del C-SSRS o
    • una risposta "sì" a uno qualsiasi dei comportamenti correlati al suicidio (tentativo effettivo, tentativo interrotto, tentativo interrotto, atto preparatorio o comportamento) nella parte "comportamento suicidario" del C-SSRS e
    • l'ideazione o il comportamento si sono verificati nell'ultimo mese
15. Ipertensione non controllata (PAS ≥160 mmHg e/o PAD ≥100 mmHg). Se un partecipante è in terapia antipertensiva, le dosi devono essere stabili per 30 giorni prima dello screening. Per i partecipanti con ipertensione non controllata allo screening, è possibile iniziare o modificare i farmaci antipertensivi. La pressione arteriosa deve soddisfare i criteri del protocollo per il controllo dell'ipertensione con un trattamento stabile per almeno 30 giorni prima del nuovo screening.
16. Una frequenza cardiaca a riposo elevata > 100 bpm al basale.

17. Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari nei 3 mesi precedenti lo screening:

    • Infarto miocardico acuto
    • Accidente cerebrovascolare (ictus)
    • Angina instabile
    • Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia (CHF)

18. Sindromi tachiaritmiche intermittenti o croniche frequenti o in atto (ad esempio, fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare e sindrome da tachicardia ortostatica posizionale).

    Nota: possono essere inclusi partecipanti con una storia di contrazioni atriali premature o contrazioni ventricolari premature.

19. Classificazione funzionale NYHA III o IV CHF.
20. Un elettrocardiogramma (ECG) considerato dallo sperimentatore indicativo di una malattia cardiaca attiva o con anomalie che possono interferire con l'interpretazione dei cambiamenti negli intervalli ECG allo screening.

21. Epatite acuta o cronica, o segni e sintomi di qualsiasi altra malattia epatica, altra malattia epatica eccetto la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) (ovvero, i partecipanti con NAFLD sono idonei a partecipare), o una qualsiasi delle seguenti condizioni allo screening:

    • alanina aminotransferasi (ALT) >3 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • fosfatasi alcalina (ALP) >1,5 × ULN
    • livello di bilirubina totale >1,5 × ULN (ad eccezione dei casi di sindrome di Gilbert nota)

22. Livello di calcitonina sierica di:

    • 20 ng/L, se eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2
    • 35 ng/L, se eGFR ≤60 ml/min/1,73 m2
23. Una storia familiare o personale di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2).
24. Una storia di tumore maligno attivo o non trattato o in remissione da un tumore maligno clinicamente significativo (diverso dal cancro della pelle a cellule basali o squamose, carcinomi in situ della cervice o cancro della prostata in situ) da <5 anni.
25. Qualsiasi altra condizione non elencata in questa sezione (ad esempio, ipersensibilità o intolleranza) che costituisca una controindicazione agli agonisti del GLP-1R.
26. Una storia di qualsiasi altra condizione (come abuso noto di droghe o alcol, disturbo alimentare diagnosticato o altro disturbo psichiatrico) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe impedire al partecipante di seguire e completare il protocollo.
27. Consumo di alcol >14 unità/settimana per le donne e >21 unità/settimana per gli uomini.

28. Una storia di uso di marijuana o prodotti contenenti tetraidrocannabinolo (THC) entro 3 mesi dall'arruolamento o riluttanza ad astenersi dall'uso di marijuana o prodotti contenenti THC durante lo studio.

    Nota: se un partecipante ha utilizzato olio di cannabidiolo negli ultimi 3 mesi ma accetta di astenersi dall'uso per la durata dello studio, il partecipante può essere arruolato.

29. Hanno subito un trapianto d'organo (sono consentiti i trapianti corneali [cheratoplastica]) o sono in attesa di un trapianto d'organo.
30. Qualsiasi condizione ematologica che possa interferire con le misurazioni dell'HbA1c (ad es.
31. Una donazione di sangue di ≥ 500 ml nelle 8 settimane precedenti allo screening o una trasfusione di sangue o una grave perdita di sangue nei 3 mesi precedenti, o emoglobinopatia nota, anemia emolitica, anemia falciforme o un valore di emoglobina <11 g/dL ( uomini) o <10 g/dL (donne), o qualsiasi altra condizione nota per interferire con la metodologia HbA1c.
32. Una storia di atopia (manifestazioni allergiche gravi o multiple) o allergie a farmaci multiple o gravi clinicamente significative, intolleranza ai corticosteroidi topici o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento (inclusi, ma non limitati a, eritema multiforme maggiore, dermatosi lineare da immunoglobulina A, necrolisi epidermica tossica , anafilassi, angioedema o dermatite esfoliativa).

33. Un livello di trigliceridi sierici a digiuno > 500 mg/dl allo screening. Se un partecipante è in terapia ipolipemizzante, le dosi devono essere stabili per 30 giorni prima dello screening.

    Terapia precedente/concomitante

34. Stanno ricevendo o hanno ricevuto nei 3 mesi precedenti lo screening una terapia sistemica cronica (>2 settimane) con glucocorticoidi (escluse preparazioni topiche, intraoculari, intranasali, una singola iniezione intraarticolare o preparazioni inalatorie) o hanno evidenza di un'anomalia autoimmune attiva significativa (ad es. lupus) o artrite reumatoide) che ha richiesto (negli ultimi 3 mesi) o potrebbe richiedere, a giudizio dello sperimentatore, un trattamento concomitante con glucocorticoidi sistemici (escluse le preparazioni topiche, intraoculari, intranasali, intraarticolari o inalate) durante il corso dello studio.

35. Ricevere un trattamento o avere una storia di trattamento con (entro 3 mesi prima dello screening) farmaci che possono causare un significativo aumento di peso inclusi, ma non limitati a, antidepressivi triciclici, antipsicotici atipici e stabilizzatori dell'umore:

    Esempi:

    • imipramina
    • amitriptilina
    • mirtazapina
    • paroxetina
    • fenelzina
    • clorpromazina
    • tioridazina
    • clozapina
    • acido olanzapina valproico e suoi derivati
    • litio Nota: sono ammessi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina diversi dalla paroxetina.

36. Avere assunto nei 3 mesi precedenti lo screening farmaci (prescritti o da banco) o rimedi alternativi destinati a promuovere la perdita di peso.

    Gli esempi includono, ma non sono limitati a:

    • Saxenda® (liraglutide 3,0 mg) o altri agonisti del GLP-1R
    • Xenical®/Alli® (orlistat)
    • Meridia® (sibutramina)
    • Acutrim® (fenilpropanolamina)
    • Sanorex® (mazindolo)
    • Adipex® o LomairaTM (fentermina)
    • QsymiaTM (combinazione fentermina/topiramato)
    • Contrave® (naltrexone/bupropione)
37. Non è consentito l'uso di metformina o di qualsiasi altro farmaco ipoglicemizzante, sia prescritto per la sindrome dell'ovaio policistico che per la prevenzione del diabete.

38. Hanno iniziato contraccettivi impiantabili o iniettabili (come Depo Provera®) entro 18 mesi prima dello screening.

    Esperienza in studi clinici precedenti/contemporanei

39. Hanno allergie note agli agonisti del GLP-1R o GZR18.
40. Sono attualmente arruolati in qualsiasi altro studio clinico che coinvolga un IP o qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio.
41. Negli ultimi 30 giorni, ha partecipato a uno studio clinico e ha ricevuto un trattamento, attivo o placebo. Se lo studio avesse coinvolto un IP, sarebbero dovuti trascorrere 5 emivite o 30 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

42. Avere precedentemente completato o ritirato da questo studio o qualsiasi altro studio che indaga GZR18 e aver precedentemente ricevuto GZR18.

    Altre esclusioni

43. Donne in età fertile (WOCBP) che:

    • Sono incinte o intendono iniziare una gravidanza (o hanno un test di gravidanza positivo allo screening).
    • Stai allattando/allattando al seno (compreso l'uso di un tiralatte).
    • Non sono disposti a rimanere in astinenza o a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile