BN104 v kombinaci s chemoterapií nebo cílenými látkami pro akutní myeloidní leukémii

Kritéria zahrnutí:

• Byli plně informováni o studii a dobrovolně podepsali ICF;
• Pacienti s nově diagnostikovanou primární AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2022 (skupiny A a B) nebo pacienti s relabující/refrakterní AML, kteří byli dříve léčeni monoterapií meninovým inhibitorem (skupina C) a mají střední nebo špatnou prognózu podle rizikové stratifikace 2022 ELN, stejně jako definovaná kombinace mutace NPM1 nebo přeskupení NUP98 nebo přeskupení KMT2A
• Počet leukocytů v periferní krvi ≤ 25 x 109/l (omezeno na pacienty zařazené do skupin B a C, kde je povoleno kontrolovat počet leukocytů v periferní krvi hydroxymočovinou)
• ve věku 18 let nebo starší;
• ECOG (Skupina A a B:0,1,2; Skupina C:0,1,2,3)
• U pacientů ve skupině B je nezpůsobilost pro intenzivní chemoterapii definována jako: věk ≥ 75 let nebo věk ≥ 18 let a věk < 75 let s některou z následujících komorbidit, skóre ECOG 2 nebo 3, srdeční anamnéza: městnavá srdeční selhání vyžadující léčbu nebo ejekční frakce ≤ 50 % nebo chronická stabilní angina pectoris; DLCO ≤ 65 % nebo FEV1 ≤ 65 %; Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min a < 45 ml/min; Celkový bilirubin při poškození jater > 1,5 x ULN, ale ≤ 3 x ULN.
• U pacientů ve skupině C je nutná předchozí neúspěšná léčba meninovými inhibitory;
• adekvátní funkce jater, ledvin a srdce, jak je definováno: Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN); Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN* a u pacientů s Gilbertovou chorobou, celkový bilirubin ≤ 3 x ULN; Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min* jako odhadem podle Cockcroft-Gaultova vzorce (je-li <45 ml/min, zařazení je povoleno, pokud kreatinin ≤ 130 µmol/l); Ejekční frakce levé komory ≥ 45 %*; Poznámka: Ve studiích fáze II mohou být ALT nebo AST uvolněny na ≤ 5 x ULN, pokud zkoušející vyhodnotí, že zvýšené ALT nebo AST je způsobeno leukemickou invazí do jater; U pacientů < 75 let věku zařazených do skupiny B, celkem bilirubin ≤ 3 × ULN, clearance kreatininu ≥ 30 ml/min nebo ejekční frakce levé komory < 50 % jsou povoleno;
• u pacientů s výsledkem testu D-dimeru > 5×ULN ve screeningovém období, relevantní testy (např. k vyloučení hluboké žilní trombózy, hyperkoagulačního stavu krve a diseminované intravaskulární koagulace před zařazením je nutná revize koagulační funkce po určitém časovém intervalu, ultrazvuk hlubokých žil dolních končetin atd.);
• očekávané přežití delší než 12 týdnů podle posouzení zkoušejícího;
• Buďte ochotni zúčastnit se studijních návštěv, jak to vyžaduje protokol studie
• pacientky ve fertilním věku nebo pacienti, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce, jako je dvoubariérová metoda antikoncepce, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce a nitroděložní tělíska (IUD). po dobu trvání studie a do 30 dnů od poslední studijní dávky. Postmenopauzální ženy (>45 let a menopauza delší než 1 rok) a chirurgicky sterilizované ženy jsou z tohoto stavu osvobozeny.

Kritéria vyloučení:

• mají aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS);
• známá anamnéza klinicky významného onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy: Sérologie pozitivního povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) vyžaduje pro zařazení negativní test DNA na virus hepatitidy B (HBV); U pacientů s pozitivní sérologickou sérologií protilátek proti viru hepatitidy C (HCV) je pro zařazení do studie vyžadován negativní výsledek testu HCV RNA.
• známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
• březí (pozitivní screeningový těhotenský test) nebo kojící samice;
• splňovat kterékoli z následujících kritérií souvisejících se srdcem: dědičný syndrom dlouhého QT intervalu nebo QTcF > 450 msec; různá klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně akutního infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární tepny během 6 měsíců před zařazením, městnavého srdečního selhání hodnoceno New York Heart Association (NYHA) stupněm 2 nebo vyšším (včetně);
• pacientka prodělala v posledních 5 letech jiné zhoubné nádory, kromě radikálně léčeného bazaliomu kůže, karcinomu in situ prsu nebo karcinomu in situ děložního čípku;
• podstoupili předchozí antileukemickou terapii (pro pacienty ve skupinách A a B), kromě následujících: použití hydroxymočoviny nebo monoklonování leukocytů ke kontrole počtu bílých krvinek nebo léčba kyselinou all-trans retinovou z důvodu počátečního podezření na akutní promyelocytární leukemie nebo použití nedemetylačních léků k léčbě MDS
• u pacientů ve skupině C předchozí antileukemická terapie, včetně chemoterapie, radioterapie, hormonální terapie, cílené terapie nebo imunoterapie, podávaná méně než 2 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením studijní léčby; pro pacienty, kteří podstoupili autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo terapii CAR-T během 60 dnů před zahájením studijní léčby nebo se nezotavili z toxicity spojené s léčbou ASCT nebo CAR-T. U pacientů, kteří podstoupili alogenní HSCT během 100 dnů před zahájením studijní léčby, nebo pokud má pacient stále kombinaci aktivní akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli, nebo pokud pacient stále vyžaduje imunosupresivní terapie;
• již existující léčba cíleným meninem (pro pacienty skupiny A a B)
• preexistující nehematologické toxicity, které se nevrátily na stupeň 0 nebo 1 (kromě alopecia areata);
• pacienti, kteří podstoupili CT hrudníku během 1 měsíce před screeningem a naznačují plicní uzliny, musí během období screeningu podstoupit T-SPOT (T-cell spotting test na tuberkulózní infekci) a ti s pozitivními výsledky musí být vyloučeni (ne další testy jsou nutné, pokud nebylo provedeno CT hrudníku do 1 měsíce před screeningem);
• nekontrolovaná aktivní infekce: mohou být zařazeni pacienti s nezávažnými infekčními komplikacemi (např. orální kandidovou infekcí nebo nekomplikovanou infekcí močových cest atd.), u kterých je aplikována perorální/topická antiinfekční léčba; pacienti se závažnými infekcemi vyžadujícími hospitalizaci nebo intravenózní podání antibiotickou terapii během 14 dnů před zařazením do studie, pacientům bez známek infekce a pacientům, kteří dostávají profylaktická antiinfekční, antimykotická nebo může být zařazena antivirová terapie pro prodlouženou neutropenii;Pacienti léčení intravenózními antibiotiky nebo hospitalizovaní pro febrilní neutropenii, ale nebyl nalezen žádný důkaz infekční etiologie, a mohou být zařazeni pacienti s normální teplotou déle než 72 hodin bez antipyretické medikace;
• pacienti se známou dysfagií, syndromem krátkého střeva, gastroparézou nebo jinými stavy, které omezují perorální příjem léků nebo gastrointestinální absorpci;
• pacienti s anamnézou těžké alergie na meninové inhibitory nebo přecitlivělosti na kteroukoli složku BN104
• neadekvátní kompliance pacienta s účastí v této klinické studii podle posouzení zkoušejícího
• jakékoli jiné onemocnění, metabolické abnormality, abnormality fyzikálního vyšetření nebo klinicky významné abnormality laboratorních testů, které podle úsudku zkoušejícího dávají důvod k podezření, že pacient trpí onemocněním nebo stavem, který je nevhodný pro použití studovaného léku, nebo které budou narušovat interpretaci výsledků studie nebo vystaví pacienta vysokému riziku.