BN104 w połączeniu z chemioterapią lub środkami celowanymi w leczeniu ostrej białaczki szpikowej

Kryteria włączenia:

• zostali w pełni poinformowani o badaniu i dobrowolnie podpisali ICF;
• Pacjenci z nowo zdiagnozowaną pierwotną AML zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2022 r. (grupy A i B) lub pacjenci z nawrotową/oporną na leczenie AML, którzy byli wcześniej leczeni monoterapią inhibitorem meniny (grupa C) i mają pośrednie lub złe rokowanie według Stratyfikacji Ryzyka ELN 2022, a także określonej kombinacji mutacji NPM1 lub rearanżacji NUP98 lub rearanżacji KMT2A
• Liczba leukocytów we krwi obwodowej ≤ 25 x 109/l (ograniczone do pacjentów zapisanych do grup B i C, gdzie hydroksymocznik może kontrolować liczbę leukocytów we krwi obwodowej)
• Wiek 18 lat lub starszy;
• ECOG (Grupa A i B: 0,1,2; Grupa C: 0,1,2,3)
• W przypadku pacjentów z grupy B, niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii definiuje się jako: wiek ≥75 lat lub wiek ≥18 lat i wiek <75 lat z którąkolwiek z poniższych chorób współistniejących;punktacja w skali ECOG wynosząca 2 lub 3;wywiad kardiologiczny: zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia lub frakcja wyrzutowa ≤50% lub przewlekła stabilna dławica piersiowa;DLCO ≤ 65% lub FEV1 ≤ 65%; Klirens kreatyniny ≥30 ml/min i < 45 ml/min; Stężenie bilirubiny całkowitej w przypadku uszkodzenia wątroby > 1,5 x GGN, ale ≤ 3 x GGN.
• W przypadku pacjentów z grupy C wymagane jest wcześniejsze nieskuteczne leczenie inhibitorami meniny;
• odpowiednia czynność wątroby, nerek i serca zdefiniowana: aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN); bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN* oraz u pacjentów z chorobą Gilberta, bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN; Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min* oszacowany metodą wzór Cockcrofta-Gaulta (jeśli <45 ml/min, dopuszcza się włączenie, jeśli kreatynina ≤ 130 µmol/L); Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 45%*; Uwaga: W badaniach fazy II aktywność AlAT lub AspAT może zostać zmniejszona do ≤5 x GGN, jeśli badacz oceni, że podwyższona aktywność AlAT lub AspAT wynika z nacieku białaczki w wątrobie. W przypadku pacjentów w wieku <75 lat włączonych do Grupy B, całkowita dopuszczalne jest stężenie bilirubiny ≤ 3 × GGN, klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%;
• w przypadku pacjentów, u których wynik testu D-dimerów > 5×GGN w okresie przesiewowym należy wykonać odpowiednie badania (np. ocena funkcji krzepnięcia po określonym czasie, USG żył głębokich kończyn dolnych itp.) są wymagane w celu wykluczenia zakrzepicy żył głębokich, stanu nadkrzepliwości krwi i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przed włączeniem;
• oczekiwane przeżycie dłuższe niż 12 tygodni według oceny badacza;
• Bądź gotowy na uczestnictwo w wizytach studyjnych zgodnie z wymogami protokołu badania
• pacjentki w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, takiej jak metoda antykoncepcji dwubarierowej, prezerwatywy, doustne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), w celu czasie trwania badania oraz w ciągu 30 dni od ostatniej dawki badanej. Z tego warunku zwolnione są kobiety po menopauzie (> 45. roku życia i menopauza powyżej 1 roku) oraz kobiety poddane sterylizacji chirurgicznej.

Kryteria wykluczenia:

• u pacjenta występuje aktywna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
• znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym wirusowe lub inne zapalenie wątroby lub marskość wątroby: Dodatni wynik badania serologicznego na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) wymaga ujemnego wyniku testu DNA na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) w celu włączenia do badania; W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem serologicznym przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), do włączenia wymagany jest ujemny wynik testu na RNA HCV.
• znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
• kobiety w ciąży (dodatni przesiewowy test ciążowy) lub kobiety karmiące piersią;
• spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych: Dziedziczny zespół długiego odstępu QT lub QTcF > 450 ms; Różne istotne klinicznie choroby układu krążenia, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, zastoinowa niewydolność serca sklasyfikowany przez New York Heart Association (NYHA) jako stopień 2 lub wyższy (włącznie);
• u pacjentki w ciągu ostatnich 5 lat występowały inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ piersi lub raka in situ szyjki macicy;
• otrzymywali wcześniej terapię przeciwbiałaczkową (dla pacjentów z grup A i B), z wyjątkiem następujących przypadków: zastosowanie hydroksymocznika lub monoklonowania leukocytów w celu kontroli liczby białych krwinek lub leczenie kwasem all-trans retinowym ze względu na wstępne podejrzenie ostrej choroby białaczka promielocytowa lub stosowanie leków niedemetylujących w leczeniu MDS
• w przypadku pacjentów z Grupy C, wcześniejsze leczenie przeciwbiałaczkowe, w tym chemioterapia, radioterapia, terapia hormonalna, terapia celowana lub immunoterapia, podawane krócej niż 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; w przypadku pacjentów, którzy przeszli autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub terapię CAR-T w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub którzy nie wyzdrowieli po toksyczności związanej z ASCT lub terapią CAR-T Wykluczenie będzie wymagane w przypadku pacjentów, którzy przeszli allogenicznego HSCT w ciągu 100 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub jeśli u pacjenta nadal występuje połączenie aktywnej ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi lub jeśli pacjent nadal wymaga terapia immunosupresyjna;
• wcześniejsze leczenie celowaną meniną (dla pacjentów z grupy A i B)
• istniejące wcześniej toksyczności niehematologiczne, które nie powróciły do ​​stopnia 0 lub 1 (z wyjątkiem łysienia plackowatego);
• Pacjenci, u których wykonano tomografię komputerową klatki piersiowej w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym i która wskazuje na guzki płucne, muszą zostać poddani badaniu T-SPOT (test plamistości limfocytów T w kierunku zakażenia gruźlicą) w okresie przesiewowym, a pacjenci z wynikiem pozytywnym muszą zostać wykluczeni (nie dodatkowe badania są wymagane, jeśli w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym nie wykonano TK klatki piersiowej);
• niekontrolowana aktywna infekcja: Do badania można włączyć pacjentów z niezbyt poważnymi powikłaniami infekcyjnymi (np. infekcją jamy ustnej wywołaną przez Candida lub niepowikłaną infekcją dróg moczowych itp.), u których stosuje się doustne/miejscowe leczenie przeciwinfekcyjne; Pacjenci z ciężkimi infekcjami wymagającymi hospitalizacji lub podania dożylnego antybiotykoterapii w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, pacjenci bez objawów infekcji oraz pacjenci otrzymujący profilaktycznie leki przeciwinfekcyjne, przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe do badania można włączyć pacjentów leczonych w przypadku długotrwałej neutropenii; do badania można włączyć pacjentów leczonych antybiotykami dożylnymi lub hospitalizowanych z powodu neutropenii z gorączką, w przypadku których nie stwierdzono etiologii infekcyjnej, a także pacjentów z prawidłową temperaturą utrzymującą się dłużej niż 72 godziny bez stosowania leków przeciwgorączkowych;
• pacjenci ze stwierdzoną dysfagią, zespołem krótkiego jelita, gastroparezą lub innymi schorzeniami ograniczającymi przyjmowanie leków doustnych lub wchłanianie z przewodu pokarmowego;
• pacjenci z ciężką alergią na inhibitory meniny w wywiadzie lub nadwrażliwością na którykolwiek składnik BN104
• w ocenie badacza niewystarczająca współpraca pacjenta z uczestnictwem w tym badaniu klinicznym
• jakakolwiek inna choroba, nieprawidłowości metaboliczne, nieprawidłowości w badaniu fizykalnym lub klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza dają powód do podejrzeń, że u pacjenta występuje choroba lub stan nieodpowiedni do stosowania badanego leku, lub zakłócających interpretację wyników badania lub narażających pacjenta na wysokie ryzyko.