BN104 en combinación con quimioterapia o agentes dirigidos a la leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• Haber sido plenamente informados sobre el estudio y haber firmado voluntariamente el MCI;
• Pacientes con LMA primaria recién diagnosticada según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2022 (Grupos A y B) o pacientes con LMA en recaída/refractaria que han sido tratados previamente con monoterapia con inhibidores de la menina (Grupo C) y tienen un pronóstico intermedio o malo. según la Estratificación de Riesgo del ELN 2022, así como una combinación definida de mutación NPM1 o reordenamiento NUP98 o reordenamiento KMT2A
• Recuento de leucocitos en sangre periférica ≤ 25 x 109/L (limitado a pacientes inscritos en los grupos B y C, donde se permite que la hidroxiurea controle el recuento de leucocitos en sangre periférica)
• Mayores de 18 años;
• ECOG (Grupo A y B:0,1,2; GrupoC:0,1,2,3)
• Para los pacientes del grupo B, no aptos para quimioterapia intensiva se define como: ≥75 años de edad o;Edad ≥18 años y edad <75 años con cualquiera de las siguientes comorbilidades;Puntuación ECOG de 2 o 3;Historia cardíaca: congestiva insuficiencia cardíaca que requiere tratamiento, o fracción de eyección ≤50%, o angina crónica estable;DLCO ≤65% o FEV1 ≤65%;aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min y <45 ml/min; bilirrubina total de lesión hepática > 1,5 x LSN pero ≤ 3 x LSN.
• Para los pacientes del grupo C, se requiere tratamiento previo fallido con inhibidores de la menina;
• función hepática, renal y cardíaca adecuada, según se define: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) séricas ≤ 2,5 x límite superior del rango normal (LSN); bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN* y en pacientes con enfermedad de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3 x LSN; aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min* según lo estimado por el Fórmula de Cockcroft-Gault (si <45 ml/min, se permite la inscripción si creatinina ≤ 130 µmol/L); Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45%*; Nota: En estudios de Fase II, ALT o AST se pueden reducir a ≤5 x LSN si el investigador evalúa que los niveles elevados de ALT o AST se deben a la invasión leucémica del hígado; para pacientes <75 años de edad inscritos en el Grupo B, total se permiten bilirrubina ≤ 3 × LSN, aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%;
• para pacientes con resultado de prueba de dímero D > 5×LSN en el período de selección, las pruebas relevantes (p. ej. revisión de la función de coagulación después de un cierto intervalo de tiempo, ultrasonido de las venas profundas de las extremidades inferiores, etc.) son necesarios para excluir la trombosis venosa profunda, el estado de hipercoagulabilidad de la sangre y la coagulación intravascular diseminada antes de la inscripción;
• supervivencia esperada de más de 12 semanas a juicio del investigador;
• Estar dispuesto a asistir a las visitas del estudio según lo exige el protocolo del estudio.
• Las pacientes femeninas en edad fértil o los pacientes masculinos cuyas parejas femeninas estén en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz, como un método anticonceptivo de doble barrera, condones, anticonceptivos orales o inyectables y dispositivos intrauterinos (DIU), para la duración del estudio y dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del estudio. Están exentas de esta condición las mujeres posmenopáusicas (>45 años y menopausia de más de 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente.

Criterios de exclusión:

• tiene leucemia activa en el sistema nervioso central (SNC);
• un historial conocido de enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida hepatitis viral u otra hepatitis o cirrosis: la serología positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) requiere una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa para la inscripción; Para los pacientes con serología positiva para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC), se requiere un resultado negativo de la prueba de ARN del VHC para la inscripción.
• infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• mujeres embarazadas (prueba de embarazo de detección positiva) o lactantes;
• cumplir cualquiera de los siguientes criterios relacionados con el corazón: síndrome hereditario del intervalo QT largo o QTcF > 450 ms; diversas enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluido el infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, injerto de derivación de arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva clasificado por la New York Heart Association (NYHA) como grado 2 o superior (inclusive);
• el paciente ha padecido otros tumores malignos en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales de piel tratado radicalmente, carcinoma in situ de mama o carcinoma in situ de cuello uterino;
• haber recibido terapia antileucémica previa (para pacientes de los Grupos A y B), excepto lo siguiente: uso de hidroxiurea o monoclonación de leucocitos para el control del recuento de glóbulos blancos, o tratamiento con ácido todo-trans retinoico debido a la sospecha inicial de enfermedad aguda. leucemia promielocítica o uso de medicamentos no desmetilantes para el tratamiento de MDS
• para los pacientes del Grupo C, terapia antileucémica previa, incluida quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia dirigida o inmunoterapia, administrada menos de 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento del estudio; para pacientes que se han sometido a un autotrasplante de células madre hematopoyéticas o terapia CAR-T dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o que no se han recuperado de la toxicidad asociada con ASCT o terapia CAR-T. Se requerirá exclusión para aquellos que hayan tenido un TCMH alogénico dentro de los 100 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o si el paciente todavía tiene una combinación de enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica activa, o si el paciente todavía requiere terapia inmunosupresora;
• tratamiento preexistente con menina dirigida (para pacientes del grupo A y B)
• toxicidades no hematológicas preexistentes que no han regresado al grado 0 o 1 (excepto alopecia areata);
• los pacientes que se han sometido a una TC de tórax en el mes anterior a la detección y que sugiere nódulos pulmonares deben someterse a T-SPOT (prueba de detección de células T para la infección por tuberculosis) durante el período de detección, y aquellos con resultados positivos deben ser excluidos (no se requieren pruebas adicionales si no se ha realizado una TC de tórax dentro del mes anterior a la evaluación);
• Infección activa no controlada: Se pueden inscribir pacientes con complicaciones infecciosas no graves (p. ej., infección oral por Candida o infección del tracto urinario no complicada, etc.) para los cuales se esté aplicando terapia antiinfecciosa oral/tópica; Pacientes con infecciones graves que requieran hospitalización o administración intravenosa. terapia con antibióticos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, pacientes sin evidencia de infección y pacientes que reciben terapia profiláctica antiinfecciosa, antifúngica o antiviral para la neutropenia prolongada se pueden inscribir pacientes tratados con antibióticos intravenosos u hospitalizados por neutropenia febril, pero no se encuentra evidencia de etiología infecciosa, y se pueden inscribir pacientes con temperatura normal durante más de 72 horas sin medicación antipirética;
• pacientes con disfagia conocida, síndrome del intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingesta de fármacos orales o la absorción gastrointestinal;
• pacientes con antecedentes de alergia grave a los inhibidores de la menina o hipersensibilidad a cualquier componente de BN104
• Cumplimiento inadecuado del paciente con la participación en este estudio clínico según lo juzgue el investigador.
• cualquier otra enfermedad, anomalía metabólica, anomalía en el examen físico o anomalía en las pruebas de laboratorio clínicamente significativas que, a juicio del investigador, dé motivos para sospechar que el paciente tiene una enfermedad o afección que no es apropiada para el uso del medicamento del estudio, o que interfiera con la interpretación de los resultados del estudio, o que coloque al paciente en alto riesgo.