BN104 em combinação com quimioterapia ou agentes direcionados para leucemia mieloide aguda

Critérios de inclusão:

• Ter sido totalmente informado sobre o estudo e ter assinado voluntariamente o TCLE;
• Pacientes com LMA primária recém-diagnosticada de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2022 (Grupos A e B) ou pacientes com LMA recidivante/refratária que foram previamente tratados com monoterapia com inibidor de menin (Grupo C) e têm um prognóstico intermediário ou ruim de acordo com a estratificação de risco ELN de 2022, bem como uma combinação definida de mutação NPM1 ou rearranjo NUP98 ou rearranjo KMT2A
• Contagem de leucócitos no sangue periférico ≤ 25 x 109/L (limitada a pacientes inscritos nos grupos B e C, onde a hidroxiureia é permitida para controlar a contagem de leucócitos no sangue periférico)
• Maior de 18 anos;
• ECOG (GrupoA e B:0,1,2; GrupoC:0,1,2,3)
• Para pacientes do grupo B, impróprios para quimioterapia intensiva são definidos como: ≥75 anos de idade ou;Idade ≥18 anos e idade <75 anos com qualquer uma das seguintes comorbidades;Pontuação ECOG de 2 ou 3;História cardíaca: congestiva insuficiência cardíaca que requer tratamento, ou fração de ejeção ≤50%, ou angina crônica estável;DLCO ≤ 65% ou VEF1 ≤ 65%;Depuração de creatinina ≥30 ml/min e <45 ml/min;Lesão hepática bilirrubina total > 1,5 x LSN mas ≤ 3 x LSN.
• Para pacientes do grupo C, é necessário tratamento prévio com falha no tratamento com inibidores de menina;
• função hepática, renal e cardíaca adequada, conforme definido: alanina aminotransferase sérica (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x limite superior da faixa normal (LSN); bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN* e em pacientes com doença de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3 x LSN; depuração de creatinina ≥ 45 ml/min* conforme estimado por a fórmula de Cockcroft-Gault (se <45 ml/min, a inscrição é permitida se creatinina ≤ 130 µmol/L); Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%*; Nota: Em estudos de Fase II, a ALT ou AST pode ser relaxada para ≤5 x LSN se o investigador avaliar que a ALT ou AST elevada é devida à invasão da leucemia no fígado; Para pacientes com <75 anos de idade inscritos no Grupo B, total bilirrubina ≤ 3 × LSN, depuração de creatinina ≥ 30 ml/min ou fração de ejeção ventricular esquerda < 50% são permitidas;
• para pacientes com resultado do teste de dímero D > 5×ULN no período de triagem, testes relevantes (por ex. revisão da função de coagulação após um determinado intervalo de tempo, ultrassonografia de veias profundas dos membros inferiores, etc.) são necessárias para excluir trombose venosa profunda, estado de hipercoagulabilidade do sangue e coagulação intravascular disseminada antes da inscrição;
• sobrevida esperada de mais de 12 semanas conforme julgado pelo investigador;
• Estar disposto a participar das visitas do estudo conforme exigido pelo protocolo do estudo
• pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar ou pacientes do sexo masculino cujas parceiras têm potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz, como um método contraceptivo de dupla barreira, preservativos, contraceptivos orais ou injetáveis ​​e dispositivos intrauterinos (DIU), para a duração do estudo e dentro de 30 dias após a última dose do estudo. Mulheres na pós-menopausa (>45 anos de idade e menopausa há mais de 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente estão isentas desta condição.

Critérios de exclusão:

• tem leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC);
• uma história conhecida de doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral ou outra hepatite ou cirrose: A sorologia positiva do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) requer um teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo para inscrição; Para pacientes com sorologia positiva para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV), um resultado negativo do teste de RNA do HCV é necessário para inscrição.
• infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
• mulheres grávidas (teste de gravidez de triagem positivo) ou lactantes;
• atender a qualquer um dos seguintes critérios relacionados ao coração: síndrome hereditária do intervalo QT longo ou QTcF > 450 mseg; várias doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo infarto agudo do miocárdio, angina de peito instável, cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, insuficiência cardíaca congestiva classificado pela New York Heart Association (NYHA) como grau 2 ou superior (inclusive);
• o paciente sofreu de outros tumores malignos nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele tratado radicalmente, carcinoma in situ da mama ou carcinoma in situ do colo do útero;
• receberam terapia antileucêmica prévia (para pacientes dos Grupos A e B), exceto para o seguinte: uso de hidroxiureia ou monoclonagem de leucócitos para controle da contagem de leucócitos ou tratamento com ácido all-trans retinóico devido à suspeita inicial de quadro agudo leucemia promielocítica ou uso de medicamentos não desmetilantes para o tratamento de SMD
• para pacientes do Grupo C, terapia antileucêmica anterior, incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia direcionada ou imunoterapia, administrada menos de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes do início do tratamento do estudo; para pacientes que foram submetidos a transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas ou terapia CAR-T dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo, ou não se recuperaram da toxicidade associada ao ASCT ou terapia CAR-T A exclusão será necessária para aqueles que tiveram um TCTH alogênico dentro de 100 dias antes do início do tratamento do estudo, ou se o paciente ainda tiver uma combinação de doença do enxerto contra hospedeiro aguda e crônica ativa, ou se o paciente ainda necessitar de terapia imunossupressora;
• tratamento pré-existente com menin direcionado (para pacientes dos Grupos A e B)
• toxicidades não hematológicas pré-existentes que não retornaram ao grau 0 ou 1 (exceto alopecia areata);
• pacientes que fizeram uma tomografia computadorizada de tórax no período de 1 mês antes da triagem e sugestiva de nódulos pulmonares precisam ser submetidos ao T-SPOT (teste de detecção de células T para infecção tuberculosa) durante o período de triagem, e aqueles com resultados positivos precisam ser excluídos (não testes adicionais são necessários se nenhuma TC de tórax tiver sido realizada no período de 1 mês antes da triagem);
• infecção ativa não controlada: Pacientes com complicações infecciosas não graves (por exemplo, infecção oral por Candida ou infecção não complicada do trato urinário, etc.) para os quais a terapia anti-infecciosa oral/tópica está sendo aplicada podem ser inscritos; terapia antibiótica dentro de 14 dias antes da inscrição, pacientes sem evidência de infecção e pacientes recebendo terapia profilática anti-infecciosa, antifúngica ou antiviral para neutropenia prolongada podem ser inscritos; Pacientes tratados com antibióticos intravenosos ou hospitalizados por neutropenia febril, mas nenhuma evidência de etiologia infecciosa é encontrada, e pacientes com temperatura normal por mais de 72 horas sem medicação antitérmica podem ser inscritos;
• pacientes com disfagia conhecida, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão de medicamentos orais ou a absorção gastrointestinal;
• pacientes com história de alergia grave a inibidores de menina ou hipersensibilidade a qualquer componente do BN104
• adesão inadequada do paciente à participação neste estudo clínico, conforme julgado pelo investigador
• qualquer outra doença, anormalidade metabólica, anormalidade no exame físico ou anormalidade clinicamente significativa nos testes laboratoriais que, no julgamento do investigador, dê motivos para suspeitar que o paciente tem uma doença ou condição inadequada para o uso do medicamento do estudo, ou que interfira na interpretação dos resultados do estudo ou que coloque o paciente em alto risco.