BN104 в сочетании с химиотерапией или таргетными препаратами при остром миелоидном лейкозе

Критерии включения:

• Были полностью проинформированы об исследовании и добровольно подписали МКФ;
• Пациенты с впервые диагностированным первичным ОМЛ в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 года (группы A и B) или пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, которые ранее получали монотерапию ингибиторами менина (группа C) и имеют промежуточный или плохой прогноз. в соответствии со стратификацией рисков ELN 2022 года, а также определенной комбинацией мутации NPM1 или перегруппировки NUP98 или перегруппировки KMT2A.
• Количество лейкоцитов в периферической крови ≤ 25 x 109/л (ограничено для пациентов, включенных в группы B и C, где гидроксимочевина разрешена для контроля количества лейкоцитов в периферической крови)
• Возраст 18 лет и старше;
• ECOG (Группа A и B: 0,1,2; Группа C: 0,1,2,3)
• Для пациентов группы B непригодность для интенсивной химиотерапии определяется как: возраст ≥75 лет или; возраст ≥18 лет и возраст <75 лет с любым из следующих сопутствующих заболеваний; балл ECOG 2 или 3; сердечный анамнез: застойный сердечная недостаточность, требующая лечения, или фракция выброса <50%, или хроническая стабильная стенокардия; DLCO < 65% или ОФВ1 < 65%; Клиренс креатинина ≥30 мл/мин и <45 мл/мин; Общий билирубин при повреждении печени > 1,5 x ВГН, но ≤ 3 x ВГН.
• Для пациентов группы С требуется предшествующее неудачное лечение ингибиторами менина;
• адекватная функция печени, почек и сердца, как установлено: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в сыворотке крови ≤ 2,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН); общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН* и у пациентов с болезнью Гилберта, общий билирубин ≤ 3 x ВГН; Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин* по формуле Кокрофта-Голта (при <45 мл/мин, участие разрешено, если креатинин ≤ 130 мкмоль/л); Фракция выброса левого желудочка ≥ 45%*; Примечание. В исследованиях фазы II уровни АЛТ или АСТ могут быть снижены до уровня ≤5 x ВГН, если исследователь определит, что повышенный уровень АЛТ или АСТ обусловлен инвазией печени лейкемией. Для пациентов <75 лет, включенных в группу B, всего допускаются билирубин ≤ 3 × ВГН, клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин или фракция выброса левого желудочка < 50%;
• для пациентов с результатом теста на D-димер > 5 × ВГН в период скрининга соответствующие тесты (например, осмотр коагуляционной функции через определенный интервал времени, УЗИ глубоких вен нижних конечностей и др.) необходимы для исключения тромбоза глубоких вен, гиперкоагуляционного состояния крови и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови до включения в исследование;
• ожидаемая выживаемость более 12 недель по оценке исследователя;
• Будьте готовы посещать учебные визиты в соответствии с требованиями протокола исследования.
• Пациентки женского пола детородного возраста или пациенты мужского пола, чьи партнерши женского пола обладают детородным потенциалом, должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции, такой как двойной барьерный метод контрацепции, презервативы, пероральные или инъекционные контрацептивы и внутриматочные противозачаточные средства (ВМС), для продолжительности исследования и в течение 30 дней после приема последней исследуемой дозы. Женщины в постменопаузе (> 45 лет и с менопаузой более 1 года) и женщины, прошедшие хирургическую стерилизацию, освобождаются от этого условия.

Критерии исключения:

• у вас активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС);
• известная история клинически значимого заболевания печени, включая вирусный или другой гепатит или цирроз печени: положительный серологический результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) требует отрицательного результата теста ДНК вируса гепатита B (HBV) для включения в исследование; Для пациентов с положительной серологией антител к вирусу гепатита С (ВГС) для включения в исследование требуется отрицательный результат теста на РНК ВГС.
• известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
• беременные (положительный скрининговый тест на беременность) или кормящие женщины;
• соответствуют любому из следующих сердечно-сосудистых критериев: Наследственный синдром удлиненного интервала QT или QTcF > 450 мс; Различные клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до включения в исследование, застойную сердечную недостаточность. присвоена Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) степень 2 или выше (включительно);
• пациентка перенесла другие злокачественные опухоли в течение последних 5 лет, за исключением радикально леченного базальноклеточного рака кожи, рака in situ молочной железы или рака in situ шейки матки;
• ранее получали противолейкозную терапию (для пациентов в группах А и В), за исключением следующего: использование гидроксимочевины или моноклонирование лейкоцитов для контроля количества лейкоцитов или лечение полностью транс-ретиноевой кислотой в связи с первоначальным подозрением на острый промиелоцитарный лейкоз или использование недеметилирующих препаратов для лечения МДС
• для пациентов группы C предшествующая противолейкозная терапия, включая химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, таргетную терапию или иммунотерапию, проводимая менее чем за 2 недели или за 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до начала исследуемого лечения; для пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или терапию CAR-T в течение 60 дней до начала исследуемого лечения или не выздоровевших от токсичности, связанной с ASCT или терапией CAR-T. Исключение будет необходимо для тех, кто перенес аллогенная ТГСК в течение 100 дней до начала исследуемого лечения, или если у пациента все еще имеется сочетание активной острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина», или если пациенту все еще требуется иммуносупрессивная терапия;
• ранее существовавшее лечение таргетным менином (для пациентов групп А и В)
• ранее существовавшая негематологическая токсичность, которая не достигла степени 0 или 1 (за исключением очаговой алопеции);
• Пациенты, прошедшие КТ грудной клетки в течение 1 месяца до скрининга и предполагающие наличие легочных узлов, должны пройти T-SPOT (тест на выявление Т-клеток на туберкулезную инфекцию) в течение периода скрининга, а пациенты с положительными результатами должны быть исключены (нет дополнительные исследования необходимы, если КТ грудной клетки не проводилась в течение 1 месяца до скрининга);
• неконтролируемая активная инфекция: могут быть включены пациенты с несерьезными инфекционными осложнениями (например, кандидозная инфекция полости рта или неосложненная инфекция мочевыводящих путей и т. д.), для которых применяется пероральная/местная противоинфекционная терапия; пациенты с тяжелыми инфекциями, требующими госпитализации или внутривенного введения. антибиотикотерапия в течение 14 дней до включения в исследование, пациенты без признаков инфекции и пациенты, получающие профилактическую противоинфекционную, противогрибковую или противовирусную терапию в течение длительного времени. могут быть включены в исследование нейтропения; могут быть включены пациенты, получавшие внутривенное введение антибиотиков или госпитализированные по поводу фебрильной нейтропении, но не выявлено никаких признаков инфекционной этиологии, а также пациенты с нормальной температурой в течение более 72 часов без жаропонижающих препаратов;
• пациенты с известной дисфагией, синдромом короткой кишки, гастропарезом или другими состояниями, которые ограничивают пероральный прием лекарств или их всасывание в желудочно-кишечном тракте;
• пациенты с тяжелой аллергией на ингибиторы менина или гиперчувствительностью к любому компоненту BN104 в анамнезе.
• неадекватное согласие пациента на участие в этом клиническом исследовании, по мнению исследователя
• любое другое заболевание, метаболические нарушения, отклонения при физикальном обследовании или клинически значимые отклонения в лабораторных анализах, которые, по мнению исследователя, дают основание подозревать, что у пациента имеется заболевание или состояние, неподходящее для применения исследуемого препарата, или это помешает интерпретации результатов исследования или подвергнет пациента высокому риску.